具有低细胞渗透性的BCL-XL抑制性化合物以及包括它的抗体药物缀合物制造技术

本发明专利技术涉及具有低细胞渗透性的BCL‑XL抑制性化合物以及包括它的抗体药物缀合物。本公开涉及具有低细胞渗透性的Bcl‑xL抑制剂、包含所述抑制剂的抗体药物缀合物(ADC)、用于合成所述ADC的合成子、含有所述抑制剂或ADC的组合物和使用所述抑制剂和ADC的各种方法。

【技术实现步骤摘要】
具有低细胞渗透性的BCL-XL抑制性化合物以及包括它的抗体药物缀合物本申请是申请日为2015年12月9日的中国专利申请201580075759.9“具有低细胞渗透性的BCL-XL抑制性化合物以及包括它的抗体药物缀合物”的分案申请。1.
本公开涉及抑制Bcl-xL抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有这些抑制剂的抗体药物缀合物、用于合成这些抑制剂和抗体药物缀合物的方法、含有这些抑制剂和抗体药物缀合物的组合物以及治疗其中抗凋亡Bcl-xL蛋白被表达的疾病的方法。2.
技术介绍
细胞程序死亡被认为是所有活物种的组织动态平衡的主要生化过程。尤其是在哺乳动物中，已经表明它可调节早期胚胎发育。在生命的后期，细胞死亡是除去潜在危险细胞(例如，携带癌性缺陷的细胞)的默认机构。已经发现了一些凋亡途径，一个最重要的途径与蛋白的Bcl-2家族有关，其是细胞程序死亡的线粒体(还称为“固有的”)途径的关键调节剂。参见Danial&Korsmeyer,2004,Cell116:205-219。凋亡途径失调涉及许多重要疾病的病变，例如，神经变性病症(细胞程序死亡上调)，例如，阿尔茨海默氏病；和增殖疾病(细胞程序死亡下调)，例如，癌症、自身免疫疾病和促血栓形成的病症。在一方面，下调的细胞程序死亡(且更尤其是蛋白的Bcl-2家族)与癌性恶性肿瘤的发病有关的密切关系已经表明了靶向这种疑难病的新方法。研究已经表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过度表达。参见，Zhang,2002,NatureReviews/DrugDiscovery1:101；Kirkin等人，2004,BiochimicaBiophysicaActa1644:229-249；以及Amundson等人，2000,CancerResearch60:6101-6110。这种失调的结果是被改变的细胞的存活，这在正常情况下将会另外进行细胞程序死亡。与未调节的增殖有关的这些缺陷的重复，被认为是癌性演变的起点。这些发现以及许多其它发现，使得在靶向癌症的药物研发中，可能出现新的策略。如果小分子能够进入细胞，并且克服抗凋亡蛋白的过度表达，则它可能重新设定凋亡过程。这种策略的好处是，它可以减轻耐药性的问题，这种问题通常是凋亡失调(异常存活)的结果。研究人员还已经证明，为了通过固有的凋亡途径来执行编程性细胞死亡，血小板也含有必要的凋亡机构(例如，Bax、Bak、Bcl-xL、Bcl-2、细胞色素C、半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3和APAF-1)。虽然循环血小板产生是正常生理过程，但过量的血小板或血小板的非所要求的活化导致或加重许多疾病。以上说明，能够在哺乳动物中抑制血小板中的抗凋亡蛋白和减少血小板数量的治疗剂，可以用于治疗促血栓形成病症和以过量的血小板或血小板的非所要求的活化为特征的疾病。已经研发了许多Bcl-xL抑制剂，用于治疗与凋亡途径失调有关的疾病(例如，癌症)。然而，Bcl-xL抑制剂可以作用于除了靶细胞(例如，癌细胞)以外的细胞。例如，临床前研究表明，Bcl-xL的药理学失活降低血小板半衰期，并且引起血小板减少(参见Mason等人，2007,Cell128:1173-1186)。由于Bcl-xL在调节细胞程序死亡中的重要性，所以，本领域还需要选择性地或非选择性地抑制Bcl-xL活性的药剂，作为治疗其中细胞程序死亡的失调通过抗凋亡Bcl-2家族蛋白(例如，Bcl-xL)表达或过度表达的疾病的途径。相应地，需要剂量限制性毒性降低的新的Bcl-xL抑制剂。另外，还需要递送限制毒性的Bcl-xL抑制剂的新方法。将药物递送到细胞中的一个可能的方法是通过使用抗体药物缀合物(ADC)来递送药物，这对于Bcl-xL抑制剂来说，还没有进行探索。通过连接子，将细胞毒类药物与单克隆抗体进行化学连接，形成ADC。ADC的单克隆抗体选择性地与细胞(例如，癌细胞)的靶点抗原结合，并将药物释放到细胞中。ADC具有治疗潜力，这是由于它们将抗体的特异性和药物的细胞毒素潜力结合在一起。尽管如此，到目前为止，由于各种因素，例如，不利的毒性特性、低的效果和差的药理学参数，因此研发ADC作为治疗剂的成果很有限。相应地，研发能够克服这些问题并且可以选择性地将Bcl-xL递送到靶向癌细胞中的新的ADC，将成为有重大意义的发现。3.
技术实现思路
现在已经发现，当给药形式是与细胞表面上表达的抗原结合的抗体药物缀合物(ADC；也称为免疫缀合物)形式时，Bcl-xL的小分子抑制剂是有效的，其中抑制Bcl-xL和后续的诱导细胞程序死亡是有益的。这个发现首次提供了对于感兴趣的具体细胞和/或组织的靶向Bcl-xL抑制治疗、潜在地降低了达到目标治疗益处所必需的血清水平和/或避免和/或改善了与全身性给予小分子Bcl-xL抑制剂本身有关的潜在副作用。相应地，在一方面，本公开提供了包含Bcl-xL抑制剂的ADC，尤其可用于抑制抗凋亡的Bcl-xL蛋白，作为治疗与细胞程序死亡途径失调有关的疾病(例如，癌症)的治疗途径。ADC通常包含Bcl-xL的小分子抑制剂(本文称为Bcl-xL抑制剂)，它通过连接子与抗体连接，所述抗体特异性地结合感兴趣的靶细胞上表达的抗原。在一方面，本公开提供了细胞渗透性低的Bcl-xL抑制剂。所述Bcl-xL抑制剂可以用作ADC的治疗组分，或可以独立于ADC使用。本文描述的Bcl-xL抑制剂包括增溶亲水基，与没有增溶基的类似的抑制剂相比较，其水溶性提高，并且细胞渗透性降低。在某些实施方案中，增溶基包括能够氢键合、偶极-偶极相互作用的部分，和/或，其包含多元醇、聚乙二醇聚合物部分、盐或在生理pH条件下带电荷的部分。在某些实施方案中，本公开的Bcl-xL抑制剂的细胞渗透性极低。在Bcl-xL抑制剂是ADC的组分的实施方案中，使用细胞渗透性低的Bcl-xL抑制剂是有利的，原因在于，一旦在细胞内从抗体上释放，其渗透其它细胞并且产生不同于目标抗肿瘤效果的效果的能力受到限制。例如，通过ADC递送内化之后，与细胞渗透性的抑制剂相比，本公开的Bcl-xL抑制剂很少会从细胞当中扩散出来，可以降低或改善与化合物的系统水平相关的任何不合乎需要的副作用。同样，如果本公开的Bcl-xL抑制剂在ADC的抗体与它的靶点抗原结合之前释放到系统循环中，则释放的Bcl-xL抑制剂将会比没有增溶基的抑制剂更慢地扩散到健康细胞中，这还可以使毒性降低。除了降低的毒性之外，本公开的细胞渗透性低的Bcl-xL抑制剂还会为ADC带来其它有益性能。例如，Bcl-xL抑制剂上所包括的带电荷部分，能够提高ADC的水溶性，调节ADC的生理化学性能。此外，与得自于不包含增溶基的Bcl-xL抑制剂的ADC相比，本公开的ADC聚集的倾向性小得多。因此，与没有增溶基的Bcl-xL抑制剂相比较，本公开的Bcl-xL抑制剂和连接ADC的抗体与抑制剂的大量连接子相容。ADC的抗体可以是通常(但不一定是特异性)与感兴趣的靶细胞的表面上表达的抗原结合的任何抗体。感兴趣的靶细胞通常包括：需本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.按照结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的Bcl-xL抑制剂，或其可药用盐，/n

【技术特征摘要】
20141209 US 62/0897801.按照结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的Bcl-xL抑制剂，或其可药用盐，






其中：
Ar1选自、、、、、、、和，并且任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、低级烃基、低级杂烃基、烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基；
Ar2选自、、、、、、、、、和，并且任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、低级烃基、低级杂烃基、烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基，其中，R12-Z2b-、R'-Z2b-、#-N(R4)-R13-Z2b-或#-R'-Z2b-取代基在能够被取代的任何Ar2原子处与Ar2连接；
Z1选自N、CH、C-卤素、C-CH3和C-CN；
Z2a和Z2b各自彼此独立地选自键、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、-NR6C(O)-、-NR6aC(O)NR6b-和-NR6C(O)O-；
R’是或，其中，在#连接R'的情况下，在能够被取代的任何R'原子处与R'相连接；
X'在每次出现时选自：-N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-和-O-；
n选自0-3；
R10在每次出现时独立地选自氢、烃基、杂环、氨基烃基、G-烃基、杂环和-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；
G在每次出现时独立地选自多元醇、具有4至30个重复单元的聚乙二醇、盐和在生理pH下带电荷的部分；
SPa在每次出现时独立地选自氧、-S(O)2N(H)-、-N(H)S(O)2-、-N(H)C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)-、亚芳基、亚杂环基和任选取代的亚甲基；其中亚甲基任选被一个或多个-NH(CH2)2G、NH2、烃基和羰基取代；
m选自0-12；
R1选自氢、甲基、卤素、卤代甲基、乙基和氰基；
R2选自氢、甲基、卤素、卤代甲基和氰基；
R3选自氢、甲基、乙基、卤代甲基和卤代乙基；
R4选自氢、低级烃基和低级杂烃基，或与R13的原子一起形成具有3至7个之间的环原子的环烃基或杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶志福，G多赫蒂，王锡禄，GM萨利文，宋晓宏，AR昆策尔，MD温德特，VL马林，RR弗里，SC卡伦，DS维尔希，沈小强，NB班尼特，AR海特，SL阿克勒，ER博海尔特，AJ索尔斯，AS朱德，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US