【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FcRn拮抗剂用于治疗全身性重症肌无力的用途相关申请本申请要求2017年12月8日提交的美国临时申请号62/596,562的优先权，该临时申请的标题为“FcRn拮抗剂用于治疗全身性重症肌无力的用途(UseofFcRnAntagonistsforTreatmentofGeneralizedMyastheniaGravis)”，其内容以引用方式整体并入本文。
技术介绍
重症肌无力(MG)是一种自身免疫病症，在大多数情况下，其特征在于T细胞和抗体对神经肌肉接头(NMJ)蛋白质(诸如骨骼肌烟碱乙酰胆碱受体(AChR)或较少见地，参与AChR聚簇的肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK))的应答。该疾病以相等的比率影响男性和女性，尽管与发作时的峰值年龄在第6个或第7个十年的男性相比，女性的发病率在第3个十年达到峰值。MG的死亡率大约是4％，主要归因于呼吸衰竭。大约60,000名(每100,000人中有14-20人)美国个体受到影响。抗体，尤其是IgG，在MG的发病机理和治疗中起主要作用。高亲和力的抗AChR抗体结合肌肉终板，通过补体的活化、AChR...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗所述受试者的MG。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171208 US 62/596,5621.一种治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗所述受试者的MG。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述变体Fc区或其FcRn结合片段的Fc结构域包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂是包含抗原结合区的抗FcRn抗体，所述抗原结合区包含特异性结合人FcRn的可变结构域。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂不包含抗体可变区。
6.根据权利要求1-3和5中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂不包含CH1结构域。
7.根据权利要求1-3、5和6中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂不包含游离半胱氨酸残基。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区是变体IgGFc区。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区是变体IgG1Fc区。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域的氨基酸序列包括选自由SEQIDNO:1、SEQIDNO2和SEQIDNO3组成的组的氨基酸序列。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域中的每一个的氨基酸序列由SEQIDNO:1组成。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域的氨基酸序列由SEQIDNO:2组成。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域的氨基酸序列由SEQIDNO:3组成。
14.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其中相对于天然Fc区，例如野生型IgGFc区，优选野生型IgG1Fc区，所述变体Fc区以增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。
15.根据权利要求2-14中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区具有增加的对CD16a的亲和力。
16.根据权利要求2-14中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区不具有增加的对CD16a的亲和力。
17.根据权利要求2-16中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域包含在EU位置297处的N-连接聚糖。
18.根据权利要求2-17中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域包含在EU位置297处的岩藻糖基化的N-连接聚糖。
19.根据权利要求2-18中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域包含在EU位置297处具有等分GlcNAc的N-连接聚糖。
20.根据权利要求2-17中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域包含在EU位置297处的无岩藻糖基化的N-连接聚糖。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂包含多个FcRn拮抗剂分子，其中所述多个FcRn拮抗剂分子的至少50％包含变体Fc区或其FcRn结合片段。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在22天内向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或22次。
23.根据权利要求22所述的方法，其中以每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天或22天一次的频率向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中以每3天一次的频率向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
25.根据权利要求23所述的方法，其中以每7天一次的频率向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约1mg/kg到约200mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、50mg/kg、70mg/kg、100mg/kg或200mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
28.根据权利要求26所述的方法，其中以约5mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
29.根据权利要求26所述的方法，其中以约10mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
30.根据权利要求26所述的方法，其中以约20mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
31.根据权利要求26所述的方法，其中以约25mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以选自由约150mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg、1050mg和1200mg组成的组的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其中以约150mg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
34.根据权利要求32所述的方法，其中以约300mg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
35.根据权利要求32所述的方法，其中以约450mg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
36.根据权利要求22-35中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用至少一个另外剂量的所述FcRn拮抗剂。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述FcRn拮抗剂。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中皮下施用所述FcRn拮抗剂。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用前一个或多个剂量，并且其中皮下施用一个或多个后续剂量。
40.根据权利要求39所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用前1个、2个、3个或4个剂量，并且其中向所述受试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。
41.根据权利要求39所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用前4个剂量，并且其中向所述受试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。
42.根据权利要求39所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用1个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
43.根据权利要求39所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用2个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
44.一种治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向所述受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗所述受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的所述分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQIDNO:1组成。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域的氨基酸序列由SEQIDNO:2组成。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域的氨基酸序列由SEQIDNO:3组成。
48.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中所述诱导阶段包括施用1个、2个、3个、4个或5个剂量的约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg或约20mg/kg的FcRn拮抗剂。
49.根据权利要求44-48中任一项所述的方法，其中静脉内(i.v.)施用所述诱导阶段的所述1-5个剂量。
50.根据权利要求44-49中任一项所述的方法，其中所述维持阶段剂量包含约150mg或约300mgFcRn拮抗剂的固定剂量。
51.根据权利要求44-50中任一项所述的方法，其中取决于所述受试者的临床症状，根据需要施用所述维持阶段剂量。
52.根据权利要求44-51中任一项所述的方法，其中向所述受试者皮下(s.c.)施用所述维持阶段剂量。
53.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用1个剂量，并且向所述受试者皮下施用1个、2个或3个后续剂量。
54.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用1个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
55.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用2个剂量，并且向所述受试者皮下施用1个后续剂量。
56.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用2个剂量，并且向所述受试者皮下施用2个后续剂量。
57.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用2个剂量，并且向所述受试者皮下施用3个后续剂量。
58.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用2个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
59.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用3个剂量，并且向所述受试者皮下施用1个后续剂量。
60.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用3个剂量，并且向所述受试者皮下施用2个后续剂量。
61.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用3个剂量，并且向所述受试者皮下施用3个后续剂量。
62.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用3个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
63.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用4个剂量，并且向所述受试者皮下施用1个后续剂量。
64.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用4个剂量，并且向所述受试者皮下施用2个后续剂量。
65.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用4个剂量，并且向所述受试者皮下施用3个后续剂量。
66.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用4个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
67.根据权利要求44-66中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂的一个或多个剂量作为再治疗、维持剂量或逐渐减少的剂量被施用。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中向所述受试者同时施用所述FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。
69.根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中向所述受试者依序施用所述FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。
70.根据权利要求68或69所述的方法，其中结合所述FcRn拮抗剂的治疗，所述另外的治疗剂的剂量逐渐减少。
71.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述分离的FcRn拮抗剂治疗所述全身性重症肌无力的一次或多次加重。
72.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述分离的FcRn拮抗剂改善所述全身性重症肌无力的选自由以下组成的组的一种或多种临床症状：眼肌疲劳或虚弱、骨骼肌疲劳或虚弱、呼吸肌疲劳或虚弱、致残性疲劳、言语不清、呛噎、吞咽障碍、复视或视力模糊、需要辅助的不动、呼吸短促和呼吸衰竭。
73.根据权利要求72所述的方法，其中在22天内向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或22次。
74.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述分离的FcRn拮抗剂改善所述受试者的一种或多种选自由以下组成的组的治疗评价评分：定量重症肌无力(QMG)评分、重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)评分、重症肌无力复合量表(MGC)评分、15项重症肌无力生活质量量表(...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰内斯·德哈德，托尔斯滕·德赖尔，彼得·乌尔里希茨，A·古列尔塔，N·勒平，
申请(专利权)人：阿根思公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE
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