本发明专利技术涉及一种侧链含醛基的聚乙二醇‑脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物，该共聚物的化学结构如下式(I)所示。本共聚物是由聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐和烯丙基缩水甘油醚开环聚合反应后再与3‑巯基‑2‑甲基戊醛反应得到。本发明专利技术所述的共聚物可用于制备pH和GSH双响应药物，该药物不仅对pH和GSH都具有良好的响应性能，而且稳定性好。
【技术实现步骤摘要】
一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物及其应用
本专利技术涉及医用高分子化合物，具体涉及两亲性嵌段共聚物。
技术介绍
聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物是一类两亲性的高分子材料，其中聚乙二醇为亲水段，脂肪族聚酯是疏水段。例如文献(聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚物胶束的制备及性能研究，高校化学工程学报，2016，4，917)报道了聚乙二醇单甲醚引发L-丙交酯开环聚合得到聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物。文献(Macromolecules，2007，40:5111)报道了一类聚乙二醇和聚乳酸的嵌段共聚物。聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物在水中可以自组装形成纳米胶束，其中亲水链段聚乙二醇形成壳，疏水链段脂肪族聚酯形成核。疏水性的内核与小分子药物结合，处于胶束体系内部，亲水性的外壳均匀分布在胶束外层，增强体系的稳定性，有效避免体系在体内循环过程中被网状内皮系统清除同时，也能有效避免药物的水解或者酶解。在两亲性嵌段共聚物链上引入一些氧化还原或者pH响应的基团或结构单元，使其具有氧化还原或者pH响应性能。通过氧化还原性能变化或者改变pH可以引起两亲性嵌段共聚物的溶解/沉淀、肿胀/倒塌、亲水/疏水过渡、键断裂、降解等变化，从而实现药物释放的目的。公开号为CN104262600A的专利申请在两亲性共聚物侧链中引入西弗碱和巯基，实现了pH和谷胱甘肽(glutathione，GSH)响应药物释放。公开号为CN106265509A专利申请在主链上引入pH敏感的氨基酯和GSH敏感的双硫键，合成了聚乙二醇-聚氨基酯-s-s-聚乳酸-羟基乙酸共聚物，发现该两亲性聚合物自组装形成的纳米胶束具有良好的pH和GSH响应性。另有文献报导了一种两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚(2-丙烯酰氧基乙氧基)-(4-甲氧基苯基)甲烷自组装形成纳米胶束，经研究发现该载药胶束具有酸、谷胱甘肽(GSH)两重响应性，并且有着良好的载药缓释性能(酸和谷胱甘肽的双重响应性聚合物胶束负载光敏剂用于肿瘤细胞的光动力治疗，华东理工大学学报自然科学版，2019，3，424-431)。但是上述具有pH和GSH响应的纳米胶束稳定差。纳米胶束是热稳定状态，存在聚集与解聚的平衡。当纳米胶束进入体内循环，容易因稀释或与体内其他物质相互作用发生解聚，导致其稳定性下降。通过对聚合物胶束中疏水性内核的交联，提高胶束的稳定性，可以延长聚合物胶束在体内的循环时间，同时可以使包裹的药物在特定的时间、特定的部位释放。论文中报道了一种亲水链段为聚乙二醇结构、疏水链段为侧链含炔基的聚碳酸酯结构的两亲性嵌段聚合物，采用交联剂双(叠氮乙基)二硫化合物上的叠氮基和两亲性聚合物上炔基进行“叠氮-炔”点击化学反应，生成核交联的胶束，提高了胶束稳定性(刺激响应型两亲性嵌段聚合物制备及其性能的研究，湖南大学，2018，硕士论文)。同时引入的交联剂中含有氧化还原响应的双硫键，实现氧化还原响应。但是上述的聚乙二醇-聚碳酸酯两亲性嵌段共聚物仅仅对GSH响应，不能对pH响应。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物，该共聚物所制备的药物不仅对pH和GSH都具有良好的响应性能，而且稳定性好。本专利技术解决上述问题的技术方案是：一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物，该共聚物的化学结构如下式(I)所示：式(I)中，a为20～30，PEG是分子量为2000的聚乙二醇单甲醚。上述共聚物由以下方法制成：将聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐、烯丙基缩水甘油醚和醋酸锌按聚乙二醇单甲醚︰丁二酸酐︰烯丙基缩水甘油醚︰醋酸锌＝1︰q︰n︰m的摩尔比加入DMF中，三次冻融循环后，在氮气保护下升温至90℃开环聚合反应8～10h，然后降至室温，加入到冷甲醇中沉淀，取沉淀物加入所述烯丙基缩水甘油醚用量1.5～3摩尔倍的3-巯基-2-甲基戊醛反应2～6h，透析除去游离的3-巯基-2-甲基戊醛，得到所述的共聚物；其中，q为20～30，n为20～30，m为0.2～0.3，且q＝n；所述聚乙二醇单甲醚的分子量为2000。上述方案中，所述的聚乙二醇单甲醚的CAS登录号为9004-74-4。上述侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物可用于制备pH和GSH双响应药物，该双响应药物由以下方法制得：将上述的共聚物与该共聚物重量20～30％的亲油性药物溶解在亲水性溶剂中，加入水分散均匀；然后加入所述共聚物重量10～20％的胱胺，在室温条件下反应12h，除去亲水性溶剂，即得所述pH和GSH双响应的药物；其中所述的亲水性溶剂是四氢呋喃或者DMF。上述方案中，所述的亲油性药物可以是姜黄素或阿霉素。本专利技术所述的共聚物，由亲水性聚乙二醇链段和疏水性聚酯链段组成，在水中可以自组装形成纳米胶束颗粒，其中疏水性聚酯链段组成核，亲水性聚乙二醇链段组成壳，所述的亲油性药物便进入到所形成的核内；采用胱胺作为交联剂，利用胱胺上的氨基和两亲性聚合物上醛基进行反应，生成核交联的胶束，提高了药物的稳定性。胱胺上的氨基和两亲性聚合物上醛基反应形成的席夫碱，同时胱胺中含有氧化还原响应的双硫键，实现氧化还原和pH响应。在弱酸性条件下，席夫碱断裂，释放出氨基，改善核内聚酯的亲水性，促进胶束破解，提高药物释放性能。同时胱胺上含有GSH敏感的双硫键，在GSH作用下，双硫键断开，促进胶束破解，提高药物释放性能。附图说明图1不同pH对pH和GSH双响应药物控释效果影响的曲线图。图2谷胱甘肽对pH和GSH双响应药物控释效果影响的曲线图。图3在PBS中存储时间对pH和GSH双响应药物粒径影响的曲线图。图4在0.7％食盐水中存储时间对pH和GSH双响应药物粒径影响的曲线图。图5GSH对pH和GSH双响应药物粒径影响的激光散射光谱图。图6pH对pH和GSH双响应药物粒径影响的激光散射光谱图。具体实施方式下面用具体实施例来进一步详细描述本专利技术的制备方法及其效果。实施例1(a)侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物的制备将2g(0.001mol)分子量为2000的聚乙二醇单甲醚、2g(0.02mol)丁二酸酐、2.28g(0.02mol)烯丙基缩水甘油醚和43.8mg(0.2mmol)醋酸锌加入10mLDMF中，三次冻融循环后，氮气保护下升温至90℃开环聚合反应9h，降温至室温，加入冷乙醇中沉淀得到聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物；取2g上述聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物、1.26g(0.00955mol)3-巯基-2-甲基戊醛和0.1g苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦加入10mL的THF中，365nm紫外光照射2h，透析，冷冻干燥得到侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物。采用凝胶色谱检测一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物的分子量，结果是数据分子量为8976，重均分子量为15977，计算得到n为20。(b本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物，该共聚物的化学结构如下式(I)所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物，该共聚物的化学结构如下式(I)所示：
式(I)中，a为20～30，PEG是分子量为2000的聚乙二醇单甲醚。
2.一种制备权利要求1所述的共聚物的方法：该方法由以下步骤组成：
将聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐、烯丙基缩水甘油醚和醋酸锌按聚乙二醇单甲醚︰丁二酸酐︰烯丙基缩水甘油醚︰醋酸锌＝1：q：n：m的摩尔比加入DMF中，三次冻融循环后，在氮气保护下升温至90℃开环聚合反应8～10h，然后降至室温，加入到冷甲醇中沉淀，取沉淀物加入所述烯丙基缩水甘油醚用量1.5～3摩尔...
【专利技术属性】
技术研发人员：屠以诺，田允鸿，邓旭斌，
申请(专利权)人：广州医科大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：广东;44
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