一氧化氮供体修饰的共聚物、包含其的缓释制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于高分子材料与医药技术领域，公开了一种一氧化氮供体修饰的共聚物、包含其的缓释制剂及其制备方法与应用。所述一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物包括亲水嵌段A、疏水嵌段B和一氧化氮供体，且所述一氧化氮供体通过酰胺键或酯键共价连接于亲水嵌段A、疏水嵌段B的末端或支链；所述一氧化氮凝胶缓释制剂，包括凝胶载体材料和溶媒，所述凝胶载体材料包括一种或多种如上所述的一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物。该凝胶缓释制剂在低温或室温处于流动的溶胶状态，随温度的升高能够在体温下自发形成热致水凝胶，可实现一氧化氮在人体内的长效缓释。由此可以应用于制备癌症治疗、神经疾病治疗、心血管疾病治疗、创伤修复的材料及药物。

【技术实现步骤摘要】
一氧化氮供体修饰的共聚物、包含其的缓释制剂及其制备方法与应用
本专利技术属于高分子材料与医药
，具体涉及一氧化氮供体修饰的共聚物、包含其的缓释制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
一氧化氮是人体内源性的信号分子，由一氧化氮合成酶催化精氨酸的氧化产生，参与多种生理过程的调节。一氧化氮可以通过直接或间接的化学作用参与生理调节。最典型的例子是一氧化氮直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物，调节其生物活性。例如，一氧化氮可激活鸟苷酸环化酶(sCG)，从而催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为环磷酸鸟苷(cGMP)。由cGMP激酶介导的信号转导蛋白被激活，例如蛋白激酶G(PKG)。这被认为是一氧化氮介导许多生理过程的主要途径，包括：平滑肌松弛、神经传递、抑制血小板聚集和粘附。一氧化氮还可以下调多药耐药基因(MDR1)的表达，从而逆转肿瘤的化学耐药性。此外，一氧化氮也可以和内源性的自由基反应，生成活性氮。比如，一氧化氮可以和氧气(O2)或超氧阴离子(O2·—)反应生成二氧化氮(NO2)或过氧亚硝基(ONOO—)，这些活性物质作为强效的氧化剂和硝化剂，可通过氧化和硝化反应造成DNA损伤，诱导细胞凋亡。多项研究表明，一氧化氮还可以调节特异性免疫系统的免疫能力，从而提高癌症免疫疗法的疗效。因此，一氧化氮可广泛应用于心血管疾病、癌症、神经疾病等疾病的治疗。目前，多种一氧化氮供体药物已在临床上应用，如精氨酸、硝酸酯类、亚硝酸酯类、二醇二氮烯类等。其中，硝酸酯类药物是最早也是应用最广泛的一氧化氮供体药物。但是，较短的半衰期、非特异性的释放、快速的全身清除、细胞毒性阻碍了大多数低分子量一氧化氮供体的临床应用。因此，开发一种可以使一氧化氮在特定部位局部长效缓释的制剂对于一氧化氮的医学应用至关重要。长效缓释制剂已经进行了数十年的深入研究，其具有降低给药频率、减少副作用，维持血药水平平稳，提高患者顺应性等优点。PEG/聚酯(聚氨基酸)热致水凝胶是一类具有良好生物相容性和注射微创性的药物长效缓释载体。其在低温下处于可流动的溶胶状态，药物可通过化学修饰或物理混合进行负载，随温度的升高发生溶胶-凝胶转变形成物理水凝胶；通过在特定部位注射该水凝胶，可以实现药物的局部长效缓释。但由于大多数一氧化氮供体小分子药物有较高的水溶性，当其物理负载于热致水凝胶中时，在释放初期会出现较大的药物突释而不利于其长效缓释。特别的，一氧化氮作为血管舒张药过高的浓度会导致人体循环系统的全面崩溃。因此，开发一种在保证较高负载量的同时还可以延迟或控制一氧化氮释放速率的长效缓释制剂就成为了本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种可以稳定高量负载一氧化氮供体的两亲性嵌段共聚物。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物，包括10～90wt％的亲水嵌段A，10～90wt％的疏水嵌段B和一氧化氮供体，所述一氧化氮供体通过酰胺键或酯键共价连接于亲水嵌段A、疏水嵌段B的末端或支链。值得说明的是，由于大多数一氧化氮供体小分子药物有较高的水溶性，当通过现有技术使其物理负载于热致水凝胶中时，在释放初期会出现较大的药物突释而不利于其长效缓释，因此，通过将其化学修饰在嵌段共聚物上，在实现较高负载量的同时，还可以实现一氧化氮的长效缓释。进一步地，所述嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B、B-g-A型的接枝共聚物或(AB)n型多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。进一步地，所述亲水嵌段A为平均分子量为450-8000的聚乙二醇PEG；且，所述疏水嵌段B为聚酯或聚氨基酸，所述聚酯包括聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的一种或多种，所述聚氨基酸包括聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的一种或多种；且，所述一氧化氮供体包括硝酸酯类衍生物、S-亚硝基硫醇类衍生物、L-精氨酸或二醇二氮烯翁类衍生物。更进一步地，所述硝酸酯类衍生物包括硝酸酯乙酸、2-(硝基氧基)丙酸、3-(硝基氧基)丙酸、2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙酸、单硝酸异山梨醇、缩水甘油硝酸酯或2-[3-(硝基氧基)-1-氧代丙氧基]苯甲酸；所述S-亚硝基硫醇类衍生物包括S-亚硝基-N-乙酰基-DL-青霉胺(SNAP)或S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)；所述二醇二氮烯翁类衍生物包括PROLINONOate或DETANONOate。值得说明的是，本专利技术采用的一氧化氮供体均为小分子药物，与现有技术中对两亲性嵌段共聚物进行物理负载或大分子修饰不同，本专利技术的小分子药物对化学修饰后端基的极性影响较小，通过羧基或羟基的化学键合引入一氧化氮供体后，两亲性嵌段共聚物中的亲水嵌段A和疏水嵌段B的亲、疏水端基性质变化很小，使得修饰一氧化氮供体后的两亲性嵌段共聚物的性质具有良好的预期性和可控性。相较于物理负载，将一氧化氮供体化学修饰在两亲性嵌段共聚物上，可避免药物突释及药物突释所引发的一氧化碳浓度瞬间过高，且有利于一氧化氮的长效缓释。该方法使本专利技术同时具备生物安全性和长效性。进一步地，考虑到本专利技术所需的一氧化氮供体在体外的溶媒中应具有稳定性，而在体内生理环境作用下可以持续释放一氧化氮。因此，本专利技术选取了稳定性较高的硝酸酯类衍生物为一氧化氮供体，同样的，本专利技术同样也可选取S-亚硝基硫醇类衍生物、L-精氨酸或二醇二氮烯翁类衍生物作为一氧化氮供体。本专利技术的第二个目的在于，提供一种一氧化氮凝胶缓释制剂，利用该凝胶缓释制剂在低温或室温处于流动的溶胶状态，随温度的升高能够在体温下自发形成热致水凝胶的性质，原位形成的凝胶在生理条件的作用下可实现一氧化氮在人体内的长效缓释。为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一氧化氮凝胶缓释制剂，包括凝胶载体材料和溶媒，所述凝胶载体材料包括一种或多种如上所述的一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物，且所述凝胶载体材料在所述凝胶缓释制剂中的含量为5-40wt％。值得说明的是，所述凝胶缓释制剂具备可注射性，其在低温时处于溶液状态，在人体温度时能够转变成为凝胶状态。进一步地，所述凝胶载体材料还包括一种或多种没有键合一氧化氮供体的如上所述的两亲性嵌段共聚物。进一步地，所述凝胶缓释制剂还包括含量为0.01-15wt％的调节剂，所述调节剂为糖、盐、羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种或多种。进一步地，所述凝胶缓释制剂还包括负载于所述凝胶缓释制剂中的一种或多种药物。值得说明的是，为了避免小分子药物在药物释放初本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物，其特征在于，包括10～90wt％的亲水嵌段A，10～90wt％的疏水嵌段B和一氧化氮供体，所述一氧化氮供体通过酰胺键或酯键共价连接于亲水嵌段A、疏水嵌段B的末端或支链。/n

【技术特征摘要】
1.一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物，其特征在于，包括10～90wt％的亲水嵌段A，10～90wt％的疏水嵌段B和一氧化氮供体，所述一氧化氮供体通过酰胺键或酯键共价连接于亲水嵌段A、疏水嵌段B的末端或支链。


2.根据权利要求1所述的一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B、B-g-A型的接枝共聚物或(AB)n型多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。


3.根据权利要求1所述的一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物，其特征在于，所述亲水嵌段A为平均分子量为450-8000的聚乙二醇PEG；且，
所述疏水嵌段B为聚酯或聚氨基酸，所述聚酯包括聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的一种或多种，所述聚氨基酸包括聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的一种或多种；且，
所述一氧化氮供体包括硝酸酯类衍生物、S-亚硝基硫醇类衍生物、L-精氨酸或二醇二氮烯翁类衍生物。


4.根据权利要求3所述的一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物，其特征在于，所述硝酸酯类衍生物包括硝酸酯乙酸、2-(硝基氧基)丙酸、3-(硝基氧基)丙酸、2,2-二甲基-3-(硝基氧基)丙酸、单硝酸异山梨醇、缩水甘油硝酸酯或2-[3-(硝基氧基)-1-氧代丙氧基]苯甲酸；
所述S-亚硝基硫醇类衍生物包括S-亚硝基-N-乙酰基-DL-青霉胺(SNAP)或S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)；
所述二醇二氮烯翁类衍生物包括PROLINONOate或DETANONOate。


5.一氧化氮凝胶缓释制剂，包括凝胶载体材料和溶媒，其特征在于，所述凝胶载体材料包括一种或多种如权利要求1所述的一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物，且所述凝胶载体材料在所述凝胶缓释制剂中的含量为5-40wt％。


6.根据权利要求5所述的一氧化氮凝胶缓释制剂，其特征在于，所述凝胶载体材料还包括一种或多种没有键合一氧化氮供体的如权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物。


7.根据权利要求5所述的一氧化氮凝胶缓释制剂，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞麟，王耀本，丁建东，
申请(专利权)人：复旦大学，珠海复旦创新研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31