本发明专利技术涉及化合物α‑(3‑氨基丙基)‑对溴苯乙酸及其制备方法和用途及(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑哌啶‑2‑酮及其制备方法和用途及(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑哌啶))对甲苯磺酸盐、N‑Boc‑(3S)‑(4‑溴苯基)哌啶及尼拉帕尼的合成方法，以4‑溴苯乙酸酯5为原料，在碱作用下与氮源试剂4亲核反应生成化合物6，化合物6脱保护及水解后得到氨基酸化合物7，氨基酸化合物7通过手性柱分离或化学拆分等手段得到化合物8和9，其中分离后的对映异构体8可以消旋化再拆分转化(或手性柱分离)得到9，大大降低工艺物料成本。得到9后通过常规缩合反应关环，还原及上BOC可以得到化合物1。本发明专利技术将拆分操作提前，并对映异构体8消旋化回收处理进行反复套用于不同拆分批次不断得到产品9，工艺物料成本更低。
【技术实现步骤摘要】
尼拉帕尼中间体及其制备方法和用途和尼拉帕尼的合成方法
本专利技术属于医药化工
，涉及尼拉帕尼中间体及其制备方法和用途和尼拉帕尼的合成方法，具体涉及新化合物α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸及其制备方法和用途，还涉及(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮及其制备方法和用途、(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶及尼拉帕尼的合成方法。
技术介绍
Niraparib(尼拉帕尼，MK-4827)的化学名为2-{4-[(3S)-3-哌啶基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺，其化学结构如下：Niraparib是一种口服PARP-1和PARP-2抑制剂，最先由默沙东公司研究开发，后转让给Tesaro.S构型化合物细胞活性和BRCA选择性更好，很显然，化合物(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物11)和N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶(化合物1)都是尼拉帕尼药物的关键性中间体，含有药物分子的手性单元，目前涉及化合物11及其相关中间体拆分和酶法的合成文献主要如下：文献WO2014088983和WO2014088984报道的路线中使用丁内酸酐为原料经过多步反应制备(3S)-(4-溴苯基)哌啶，整体路线中涉及特殊转氨酶的使用，价格昂贵，工艺成本上升，而且工艺策略中涉及锌试剂使用，无水条件要求苛刻。文献CN108203404和CN108409638分别报道了3-苯基哌啶和3-对溴苯基哌啶的合成方法，然后利用哌啶的碱性进行手性拆分。上述化学法拆分工艺中，拆分的核心均是哌啶环，理论收率只有50％，且哌啶另一半对映异构体均不能被继续消旋化回收再利用。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种通过化学拆分或手性分离α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸(化合物7)制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮(化合物10)从而制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物10)、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶及尼拉帕尼的方法，其中化合物7和化合物10为全新化合物，化合物7的拆分也未见相关文献报道。第一方面，本专利技术提供新化合物α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸，具有如下结构：第二方面，本专利技术提供所述新化合物α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法：以4-溴苯乙酸酯5为原料，在碱作用下与氮源试剂4亲核反应生成化合物6，化合物6脱保护及水解后得到氨基酸化合物7α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸。优选的是，合成路线为上述任一方案优选的是，化合物5的R3为CH3-、C2H5-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、n-C4H9-、(CH3CH2)CH3CH-、(CH3)3C-、或PhCH2-中的一种(Ph＝苯基)。上述任一方案优选的是，甲基和乙基优选。所述的X易离去基团，所述易离去基团包括但不限于卤原子和磺酸酯基，其中卤原子包括氯溴碘，磺酸酯基包括甲磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基。上述任一方案优选的是，化合物6制备亲核反应所涉及的碱主要是钠氢，烷基醇钠，烷基醇钾，其中叔丁醇钾优选，用量是1.00～1.05eq优选。上述任一方案优选的是，化合物3制备中所述的氮源试剂中R1和R2可以相同，也可以不相同；R1，R2可以是烷基类或酰基类，其中邻苯二甲酰基优选，N源物料4摩尔用量是原料5摩尔数的1～3倍，其中1.2倍优选；所用反应溶剂为DMF、DMA、DMSO、HMPA(N,N,N-六甲基磷酰三胺)、丙酮、甲苯、二甲苯、氯代苯中的一种或几种，其中DMSO溶剂优选，溶剂体积用量是原料质量的2～20倍，其中12～14倍优选，反应温度为0～60度，其中25～35度优选，反应时间是2～60h，其中15～24h优选。第三方面，本专利技术还提供所述α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸用于制备尼拉帕尼中间体及尼拉帕尼的用途。优选的是，尼拉帕尼中间体包括但不限于(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶。第四方面，本专利技术提供(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮，其结构如下：第五方面，本专利技术提供一种(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮的合成方法，对新化合物7(α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸)进行拆分，拆分母液中的对映异构体可以被消旋化回收处理，可以在其他拆分批次中套用继续得到产品9，反复循环套用，避免物料的浪费。完全符合原子经济学的原理,且文献检索发现对该化合物进行拆分目前未有相关文献进行报道。为了达到以上目的，采用如下技术方案：对新化合物7α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸通过手性柱分离或化学拆分等手段得到化合物8和9，其中拆分后的对映异构体化合物8可以发生消旋生成化合物7后再拆分转化为化合物9，不同批次间反复循环套用，化合物9通过常规缩合反应关环，得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮。优选的是，(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮的合成方法，具体合成路线为上述任一方案优选的是，实现化合物7的制备其特征在于使用以下一种方法制备：(1)以钯或铂催化高压加氢脱去烷基类如苄基保护基R1和R2，然后碱性如氢氧化钠，氢氧化钾条件下进行水解；(2)本专利技术第二方面的制备方法：在水合肼体系中脱去酰基类如邻苯二甲酰基的保护，然后碱性如氢氧化钠，氢氧化钾条件下进行水解；其中该方法优选。上述任一方案优选的是，所述化合物7的手性分离主要通过手性柱分离或者化学拆分分离，其中化学拆分的特征在于化合物7于醋酸体系中利用D-酒石酸在合适温度环境中成盐结晶拆分,醋酸用量3～5V优选，酒石酸用量为1当量优选，拆分温度是75～85度优选；上述任一方案优选的是，所述化合物8的消旋主要通过强碱性溶液中进行回流所得。反应溶剂是水，强碱是氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度100度，反应时间是5～48h，其中15～24h优选。化合物8消旋化回收得到的7与非回收的化合物7混批利用权利6的方法进行手性分离。上述任一方案优选的是，所述化合物10的制备主要利用中间体9在常规缩合剂体系中反应得到，常用缩合剂体系主要有DCC/DMAP,EDC/HOBT。第六方面，本专利技术还提供所述(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮用于制备尼拉帕尼中间体及尼拉帕尼的用途。优选的是，尼拉帕尼中间体包括但不限于(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶。第七方面，本专利技术还提供(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐的合成方法，采用化合物10作为原料，制备得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物11)；或者采用化合物的7或所述化合物7的制备方法制备得到化合物7，然后采用第五方面的合成方法制备化合物10，然后再由化合物10制备得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物11本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸，具有如下结构：/n
【技术特征摘要】
1.α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸，具有如下结构：
2.如权利要求1所述的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法：以4-溴苯乙酸酯5为原料，在碱作用下与氮源试剂4亲核反应生成化合物6，化合物6脱保护及水解后得到氨基酸化合物7α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸；优选其合成路线为
其中，优选化合物5的R3为CH3-、C2H5-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、n-C4H9-、(CH3CH2)CH3CH-、(CH3)3C-、或PhCH2-中的一种(Ph＝苯基)；甲基或者乙基优选；所述的X是易离去基团，所述易离去基团包括但不限于卤原子和磺酸酯基，其中卤原子包括氯溴碘，磺酸酯基包括甲磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基；优选制备化合物6的亲核反应所涉及的碱为钠氢、烷基醇钠或烷基醇钾，其中叔丁醇钾优选，用量是1.00～1.05eq优选；优选制备化合物3过程中所述的氮源试剂中R1和R2可以相同，也可以不相同；R1，R2可以是烷基类或酰基类，其中邻苯二甲酰基优选，N源物料4摩尔用量是原料5摩尔数的1～3倍，其中1.2倍优选；所用反应溶剂为DMF、DMA、DMSO、HMPA(N,N,N-六甲基磷酰三胺)、丙酮、甲苯、二甲苯、氯代苯中的一种或几种，其中DMSO溶剂优选，溶剂体积用量是原料质量的2～20倍，其中12～14倍优选，反应温度为0～60度，其中25～35度优选，反应时间是2～60h，其中15～24h优选。
3.权利要求1所述的或权利要求2所述方法得到的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸用于制备尼拉帕尼中间体及尼拉帕尼的用途，优选所述尼拉帕尼中间体包括但不限于(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶。
4.(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮，具有如下结构：
5.权利要求4所述的(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮的合成方法，采用权利要求1所述的或权利要求2所述方法得到的化合物7α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸通过拆分得到化合物8和9，其中拆分后的对映异构体化合物8可以发生消旋生成化合物7后再拆分转化为化合物9，不同批次间反复循环套用，化合物9通过常规缩合反应关环，还原接上BOC即得到尼拉帕尼关键中间体N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶；优选所述化合物7的拆分主要通过手性柱分离或者化学拆分分离，其中化学拆分是将化合物7于醋酸体系中利用D-酒石酸在合适温度环境中成盐结晶拆分,醋酸用量3～5V优选，酒石酸用量为1当量...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁同健，葛远东，汪卫敏，郑飞，
申请(专利权)人：宁波人健化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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