【技术实现步骤摘要】
尼拉帕尼中间体及其制备方法和用途和尼拉帕尼的合成方法
本专利技术属于医药化工
，涉及尼拉帕尼中间体及其制备方法和用途和尼拉帕尼的合成方法，具体涉及新化合物α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸及其制备方法和用途，还涉及(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮及其制备方法和用途、(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶及尼拉帕尼的合成方法。
技术介绍
Niraparib(尼拉帕尼，MK-4827)的化学名为2-{4-[(3S)-3-哌啶基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺，其化学结构如下：Niraparib是一种口服PARP-1和PARP-2抑制剂，最先由默沙东公司研究开发，后转让给Tesaro.S构型化合物细胞活性和BRCA选择性更好，很显然，化合物(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物11)和N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶(化合物1)都是尼拉帕尼药物的关键性中间体，含有药物分子的手性单元，目前涉及化合物11及其相关中间体拆分和酶法的...
【技术保护点】
1.α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸，具有如下结构：/n
【技术特征摘要】
1.α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸，具有如下结构：
2.如权利要求1所述的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法：以4-溴苯乙酸酯5为原料，在碱作用下与氮源试剂4亲核反应生成化合物6，化合物6脱保护及水解后得到氨基酸化合物7α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸；优选其合成路线为
其中，优选化合物5的R3为CH3-、C2H5-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、n-C4H9-、(CH3CH2)CH3CH-、(CH3)3C-、或PhCH2-中的一种(Ph＝苯基)；甲基或者乙基优选；所述的X是易离去基团，所述易离去基团包括但不限于卤原子和磺酸酯基，其中卤原子包括氯溴碘，磺酸酯基包括甲磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基；优选制备化合物6的亲核反应所涉及的碱为钠氢、烷基醇钠或烷基醇钾，其中叔丁醇钾优选，用量是1.00～1.05eq优选；优选制备化合物3过程中所述的氮源试剂中R1和R2可以相同，也可以不相同；R1，R2可以是烷基类或酰基类，其中邻苯二甲酰基优选，N源物料4摩尔用量是原料5摩尔数的1～3倍，其中1.2倍优选；所用反应溶剂为DMF、DMA、DMSO、HMPA(N,N,N-六甲基磷酰三胺)、丙酮、甲苯、二甲苯、氯代苯中的一种或几种，其中DMSO溶剂优选，溶剂体积用量是原料质量的2～20倍，其中12～14倍优选，反应温度为0～60度，其中25～35度优选，反应时间是2～60h，其中15～24h优选。
3.权利要求1所述的或权利要求2所述方法得到的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸用于制备尼拉帕尼中间体及尼拉帕尼的用途，优选所述尼拉帕尼中间体包括但不限于(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶。
4.(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮，具有如下结构：
5.权利要求4所述的(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮的合成方法，采用权利要求1所述的或权利要求2所述方法得到的化合物7α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸通过拆分得到化合物8和9，其中拆分后的对映异构体化合物8可以发生消旋生成化合物7后再拆分转化为化合物9，不同批次间反复循环套用，化合物9通过常规缩合反应关环，还原接上BOC即得到尼拉帕尼关键中间体N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶；优选所述化合物7的拆分主要通过手性柱分离或者化学拆分分离，其中化学拆分是将化合物7于醋酸体系中利用D-酒石酸在合适温度环境中成盐结晶拆分,醋酸用量3～5V优选，酒石酸用量为1当量...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁同健，葛远东，汪卫敏，郑飞，
申请(专利权)人：宁波人健化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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