一种丹酚酸A类似物及其作为抗氧化剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了一类新的具有抗氧化活性的丹酚酸A类似物，其可通过上调CAT和SOD等抗氧化酶的表达以及增加非酶抗氧化物质GSH的产生，直接或间接地清除ROS，体现了较好的抗氧化能力，拓宽了现有抗氧化剂的范围，并可作为先导化合物继续优化。同时本发明专利技术化合物即使在低浓度(10μM/kg·天)下，也可以保护肝脏免受CCl

A salvianolic acid A analogue and its use as an antioxidant

【技术实现步骤摘要】
一种丹酚酸A类似物及其作为抗氧化剂的用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种丹酚酸A类似物、其制备方法及其用途。
技术介绍
越来越多的研究显示抗氧化是预防衰老的重要步骤，因为自由基或氧化剂会将细胞和组织分解，影响代谢功能，并会引起不同的健康问题。活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)，在其外轨道上包含一个或多个不成对的电子，寿命短且具有高度化学反应性，并且长期以来一直被视为有害分子，尽管最近的研究表明它们在某些分子中也起着重要作用生理反应(Oxid.Med.CellLongev.2018:1-5)。过量的自由基会直接损害敏感组织，并与多种病理事件有关，例如神经退行性疾病(Biomed.Pharmacother.2016,78:39-49)，心肌梗塞(Eur.HeartJ.,2017,38(41):3105-3107；OxidMedCellLongev.,2019:1-15)，癌症(Oxidativemedicineandcellularlongevity,2019:1279250)等。氧化应激是指体内ROS的产生与细胞抗氧化能力之间存在严重的不平衡。超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶-1(GPx-1))和非酶抗氧化剂(例如还原型谷胱甘肽(GSH))组成了一个体内抗氧化应激网络，以最大程度地减少氧化损伤(OxidMedCellLongev.2016:6235641；OxidMedCellLongev.2016:6043038)。事实证明，高摄入量的富含抗氧化剂的天然食物(如植物多酚)可降低与氧化应激相关疾病的风险(CellBiochem.Biophys.,2015,73(3):649-664)。丹参，一种著名的传统中草药，在中国已经有2000多年的临床使用历史。丹酚酸A(SAA)是从丹参干燥根和根茎中提取的主要水溶性多酚化合物之一。它已被证明是一种较强的抗氧化剂，可以减少体内氧化应激，并对肝纤维化(Liver.2001,21(6):384-390)，缺血再灌注损伤(Liver.2016,21(6):384-390)，阿尔茨海默氏病(Pharm.Biol.,2016,54(1):18-24)具有广泛的保护作用，然而，丹参中SAA含量低(丹参根中含量<0.05％)以及由于其多邻苯二酚部分导致的化学结构不稳定性，使其无法在临床试验中广泛使用(Areview.JournalofEthnopharmacology,2018,225:18-30)。白藜芦醇(RES)是一种天然的反式二苯乙烯化合物，直到1990年代它才引起人们的兴趣。在过去的二十年中，已经进行了涉及RES生物学活性的生长研究，结果表明RES在动物和人类中都具有多种促进健康的作用(NeurochemInt.,2015,89:75-82)。RES发挥如此广泛的有益作用的机制尚不清楚。在一些研究中，RES与其他多酚化合物一样，具有清除自由基的强大能力，并且认为RES的抗氧化能力对其生物学效应至关重要(RecentPatFoodNutrAgric.,2013,5(2):144-153)。白藜芦醇是一个被公认为具有抗氧化活性的分子，但是，在铜离子存在的条件下，白藜芦醇与Cu2+之间发生氧化-还原反应，其中的酚羟基被氧化为苯氧自由基，而Cu2+转化为Cu(I)。Cu(I)可与DNA形成配合物，该配合物在白藜芦醇苯氧自由基的作用下被降解，结果白藜芦醇显示了促氧化功能(Biochem.Soc.T.2007,35,1156-1160)。但是，有研究证实白藜芦醇的溶解性并不理想，会限制该分子被吸收，通过口服给药，白藜芦醇的人体生物利用度很低(远未达到1％)(Molecules2014,19,17154-17172)。此外，白藜芦醇分子中的多酚羟基结构，在代谢中容易被肝脏和肠道中的酶进行共价修饰，形成硫酸酯或葡萄糖苷(Ann.N.Y.Acad.Sci.2011,1215,9-15；Ann.N.Y.Acad.Sci.2011,1215,48-59)，部分抵消了酚羟基应有的生理功能和药理作用。考虑到上述白藜芦醇在实际应用中存在的不足，对白藜芦醇分子进行适当的结构修饰成为重要的研究课题。对白藜芦醇结构的衍生化研究中，较为常见的是对白藜芦醇中苯环上官能团的多样化，例如在苯环上引入其他基团(如硝基、卤素)以取代羟基(J.Org.Chem.2006,71,4246-4254)；酚羟基被甲基保护之后的白藜芦醇，可以通过Vilsmeier反应引入醛基，引入的醛基通过Aldol缩合进一步与其它结构片段相连，拓宽了白藜芦醇衍生物的种类(J.Med.Chem.2013,62,222-231)；此外，现有技术中还报道将4’-羟基置换成其它基团；或者酚羟基的醚化或酯化，以改善白藜芦醇的相关活性。受到白藜芦醇具有广泛生物活性这一事实的启发，以及对白藜芦醇的酚羟基存在些许不足的认识，人们逐渐脱离了探索或是改性白藜芦醇酚羟基以期获得更好生物活性的研究思路，开始对白藜芦醇的核心结构——二苯乙烯进行多种多样的官能团化，从而实现以二苯乙烯结构为依托的、以多种官能团为基础的、以多样化生物活性为目标的白藜芦醇结构衍生化研究，而且这一研究类型更为常见。但是上述改造中很少涉及对白藜芦醇抗氧化性能的改进，特别是将白藜芦醇和同样具有较强抗氧化活性的丹酚酸A的结构有机的结合起来的类似研究尚未见报道。在本专利技术中，我们通过酯化，酰化和醛亚胺缩合反应，从RES和甲基多巴酸中设计合成了一种具有白藜芦醇结构的丹酚酸A的类似物E-DRS，该化合物在体外和体内均具有良好的抗氧化作用。对于后续研究提高白藜芦醇的靶点专一性、缓解副作用、改善给药方式和吸收代谢效率的改进提供了新的方向。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供了一种丹酚酸A类似物，其具备良好的抗氧化活性；并可作为多种疾病的先导化合物。本专利技术的第一个方面，是提供一种式I化合物及其药学上可接受的盐：其中：R选自C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6卤代烷基；优选地，R选自C1-C4烷基；最优选地，式I化合物具有如下结构(即化合物E-DRS)：本专利技术的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其合成路线如下：反应步骤如下：步骤一：由白藜芦醇在POCl3和DMF中，经Vilsmeier反应得到醛基白藜芦醇(1)；步骤二：将甲基多巴在醇溶液ROH中连续通入干燥的氯化氢，加热回流反应，经后处理得到甲基多巴酯(2)；步骤三：将步骤一制备得到的醛基白藜芦醇和步骤二制备得到的甲基多巴酯溶于有机溶剂中，回流搅拌反应，反应完毕后，经后处理得到白藜芦醇甲基多巴席夫碱(3)步骤四：将步骤三制备得到的白藜芦醇甲基多巴席夫碱溶于有机溶剂中，常温下加入还原剂反应，反应完毕后，经后处理得到式I化合物。优选地，步骤一中：白藜芦醇与POCl3的摩尔体积比为1:0.4-0.7，优选为1:0.5-0.6；反应温度为0℃-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：



其中：R选自C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6卤代烷基。


2.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于：R选自C1-C4烷基。


3.根据权利要求1所述的式I化合物，其结构如下：





4.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：





5.如权利要求4所述的制备式I化合物的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
步骤一：由白藜芦醇在POCl3和DMF中，经Vilsmeier反应得到醛基白藜芦醇(1)；
步骤二：将甲基多巴在醇溶液ROH中连续通入干燥的氯化氢，加热回流反应，经后处理得到甲基多巴酯(2)；
步骤三：将步骤一制备得到的醛基白藜芦醇和步骤二制备得到的甲基多巴酯溶于有机溶剂中，回流搅拌反应，反应完毕后，经后处理得到白藜芦醇甲基多巴席夫碱(3)
步骤四：将步骤三制备得到的白藜芦醇甲基多巴席夫碱溶于有机溶剂中，常温下加入还原剂反应，反应完毕后，经后处理得到式I化合物。


6.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢志忠，曹轩，丘金梅，吴忱昊，牛盾，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43