大麻二酚乳膏剂，其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及大麻二酚乳膏剂，其制备方法及用途。本发明专利技术的大麻二酚乳膏，可以使大麻二酚进入皮肤局部，并在皮肤的不同层进行累积，提高大麻二酚在皮肤中的浓度，从而使大麻二酚可以抑制局部的炎症反应，从而治疗炎症性皮肤病。另外乳膏中保湿剂、润肤剂可以提供润肤和保湿的效果，使皮肤屏障功能得到修复，加快炎症皮肤疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
大麻二酚乳膏剂，其制备方法及用途
本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及大麻二酚乳膏剂，其制备方法及用途。
技术介绍
皮肤是人体第一道生理防线和最大的器官，因此，当皮肤的生理功能收到损害，就会引起皮肤病。最常见的皮肤病多为炎症性皮肤病，比如各种皮炎，包括特应性皮炎、接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、过敏性皮炎、以及属于慢性炎症性皮肤病的痤疮、银屑病等。其中，特应性皮炎(Atopicdermatitis,AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，患者往往有剧烈痛痒，严重影响生活质量。病情常初发于婴儿期，1岁前发病者约占全部患者的50％，该病呈慢性经过，部分患者病情可以迁延到成年，但也有成年发病者。特应性皮炎确切发病机制尚不清楚，一般认为是在遗传因素基础上，由于变应原进人和微生物定植，形成皮肤免疫异常反应和炎症，引发皮疹和痛痒，而搔抓和过度洗涤等不良刺激又可进一步加重皮肤炎症。特应性皮炎的治疗主要包括基础治疗，局部药物治疗和系统治疗。局部药物治疗主要包括外用糖皮质激素，外用钙调神经磷酸酶抑制剂。但是目前大多数AD患者存在反复发作，且不能根除的情况。且现存的治疗药物由于有效性、耐用性和安全性的问题，使用时也比较受限。接触性皮炎(Contactdermatitis)是指皮肤或粘膜单次或多次接触外源性物质后皮肤发生的炎症性反应，表现为红斑、肿胀、丘疹、水疱甚至大疱。接触性皮炎严重者可发生大疱，水泡破裂则有糜烂、渗液和结痂，甚至深及真皮发生溃疡。接触性皮炎的治疗包括寻找接触源、内服组胺药、局部药物治疗。急性和亚急性治疗中乳膏剂、洗剂用得比较多。神经性皮炎(Neurodermatitis)又称慢性单纯性苔藓，是以阵发性皮肤瘙痒和皮肤苔藓化为特征的慢性皮肤病。神经性皮炎也是皮炎的一种，目前主要认为精神因素是发病的主要诱因。其主要治疗方式是采用组胺药类、钙剂等进行系统治疗外，使用糖皮质激素软膏、霜剂等进行局部治疗。脂溢性皮炎(Seborrheicdermatitis)是皮炎的一种，好发于皮脂分泌旺盛的部位，多发于青年人。皮脂的过多分泌被认为是诱发脂溢性皮炎的一个重要原因。过敏性皮炎(Allergicdermatitis)是由许多因素导致的皮肤炎症反应，属于变态反应性疾病范畴。其发病与饮食、环境、生活方式有很大关系，一般是由于对某种物质过敏而引发的症状，离开过敏原后，症状便逐步消失。发病时，应尽快控制皮炎症状，寻找过敏原，远离致敏因素。痤疮(acne)是是毛囊皮脂腺单位的一种慢性炎症性皮肤病，好发于青少年，临床表现以好发于面部的粉刺、丘疹、脓包、结节等多形性皮损为特点。目前治疗手段包括日常护理、外用药物、化学疗法、物理疗法等。银屑病俗称牛皮藓，是一种慢性炎症性皮肤病，易复发，病程较长，临床表现以红斑、鳞屑为主，这和银屑病皮肤细胞过度增殖有关，但发病机理不明。目前尚无特效疗法。大麻二酚是从植物大麻分离提取的大麻素之一，是大麻素中的非成瘾性成分。临床试验表明，大麻二酚具有治疗癫痫、抗焦虑、镇静、治疗移动障碍、镇痛等作用。同时多个研究表明，大麻二酚通过调节细胞因子的生成，产生抗炎的活性，可局部用药用于治疗炎症性的皮肤疾病。Palmieri等人的研究发现，对20个分别有银屑病或者特应性皮炎的病人使用高纯度的大麻二酚软膏三个月，可显著地改善皮肤的症状，通过银屑病评分(PASI)标准打分也可以得到症状改善的结论。CBD抑制炎症的机理研究有几种可能。第一可能是激活芳烃受体(AhR)从而调节免疫反应。上皮淋巴细胞(IELs)存在于皮肤中，是皮肤中的第一道防线，也可以促进皮肤障碍的重组和损失修复。而芳烃受体(AhR)在皮肤和粘膜中管理着上皮淋巴细胞(IELs)的数量。Hoffman的研究表明，CBD通过结合AhR调整IELs的数量，最终调节免疫反应，起到抗炎作用。Meglio的研究表明，芳烃受体AhR是产生银屑病的病理原因之一，能够激活AhR的配体(比如CBD)可以缓解银屑病患者的炎症症状。据研究报道，激活AhR需要的CBD浓度为103～108pM。第二种可能是CBD通过大麻素受体通路起作用。Stefania等人的研究发现，在体外过敏性接触皮炎模型中，大麻二酚可以升高内源性大麻素(AEA)的水平，并且抑制单核趋化蛋白-2(MCP-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-α的释放，从而抑制皮肤炎症。JonathanD.Wilkinson等人的研究发现包括大麻二酚在内的大麻素，可以通过大麻素受体1/2(CB1/CB2)的机制来抑制人类角化细胞的增殖，由于银屑病和人体皮肤的过度增殖有关，因此大麻二酚有潜力用于治疗银屑病。第三种可能，AttilaOláh等人的研究发现大麻二酚可以抑制脂肪的生成，并且可以抑制皮脂腺细胞的增殖，同时通过抑制NF-κB等通路产生抑制炎症、抗恶性细胞增殖的效应，有用于acne的治疗的潜在可能。另外，MariangelaPucci等人的研究发现大麻二酚可以通过显著性提高角蛋白10基因DNA和全身DNA的甲基化水平，从而控制细胞的增殖和分化，表明大麻二酚有潜力用于治疗诸如银屑病等的皮肤病。局部外用制剂是皮肤科的主要使用药物，其优点是在用药部位保持较高药物浓度，产生局部作用。同时，对于部分疾病，比如特应性皮炎、湿疹，保持皮肤的水分，做好润肤工作也是治疗的重要手段，因为润肤剂可以修复皮肤的屏障功能，阻止水分的蒸发，修复受损的皮肤。在《中特应性皮炎诊疗指南(2014版)》中，外用润肤剂是特应性皮炎的基础治疗手段，是位于局部药物治疗和系统性治疗前的手段，建议每日至少使用两次润肤剂，沐浴后应立即使用保湿剂和润肤剂。目前，大麻二酚被制成多种剂型，但目前没有既能在皮肤行程局部高浓度，又能同时起到保湿功能的剂型。比如，现有技术提供了一种大麻二酚的组合物，其通过挥发性的溶剂硅氧烷，使大麻二酚在局部形成较高浓度，但是该组合物不含任何油相基质、保湿剂和润肤剂，无法提供舒适的涂抹感和保湿作用。另外，有研究者公开了一种具有消肿止痛作用的大麻二酚软膏及其制备方法，该软膏由以下重量份数制备而成，大麻二酚5～7份，麝香3～5份、常春藤3～5份、宽筋藤3～5份、珍珠1～2份、、豨签草1-2份、红花1-2份、骨碎补1-2份、伸筋草1-2份、紫草1-2份、葎草1-2份、蒺藜1-2份、蓖麻子1-2份、吴茱萸1-2份、槲寄生1-2份、菝葜叶1-2份、辣蓼草1-2份、甘油40-60份、黄凡士林906-943份；其制备方法的具体步骤为：步骤1、称量；步骤2、粉碎、混合；步骤3、配置混合；步骤4、灌装。该剂型的辅料均为中药，功能不明确，无法使大麻二酚在局部皮肤形成高浓度，也无法提供保湿性。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了大麻二酚乳膏剂，其制备方法及用途。该乳膏剂可以提供大麻二酚在皮肤局部高浓度的累积，基本不进入血液循环，适合用于皮肤病的局部用药。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了大麻二酚乳膏剂，其为油包水型乳膏剂，以重量份本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.大麻二酚乳膏剂，其特征在于，其为油包水型乳膏剂，以重量份计，包括如下组分：/n

【技术特征摘要】
1.大麻二酚乳膏剂，其特征在于，其为油包水型乳膏剂，以重量份计，包括如下组分：



所述油相基质包括：单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、石蜡、液体石蜡、轻质液体石蜡、十六醇、十八醇、十六十八醇、中链脂肪酸甘油酯、矿物油、氢化蓖麻油、亚油酸、蜂蜡、油酸、油醇、羊毛脂中的一种或多种的组合物；
所述乳化剂包括：OleiqueCC497,聚山梨酯80，聚山梨酯60，聚山梨酯20，失水山梨醇脂肪酸酯80，失水山梨醇脂肪酸酯40，失水山梨醇脂肪酸酯20，Labrasol,TranscutolP，硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯10油醚，聚氧乙烯20油醚，PEG-40硬脂酸酯中的一种或多种的组合物；
所述润肤剂包括肉蔻豆酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、环甲基硅酮、二甲基硅油中的一种或多种的组合物；
所述保湿剂包括甘油、丙二醇、氨基酸、尿素、木糖醇、山梨醇中的一种或多种的组合物。


2.如权利要求1所述的大麻二酚乳膏剂，其特征在于，还包括渗透增强剂、防腐剂、稳定剂中的一种或多种的组合物；
以重量份计，包括如下组分：





3.如权利要求2所述的大麻二酚乳膏剂，其特征在于，所述渗透增强剂，包括TranscutolP，Labrasol，M1944CS，油酸，油醇，乙酰丙酸，薄荷醇中的一种或多种的组合物；
所述防腐剂包括山梨酸、苯甲醇、苯乙醇、泥泊金乙酯、泥铂金甲酯、尼泊金丙酯中的一种或多种的组合物；
所述稳定剂包括柠檬酸、抗坏血酸、丁基羟基甲苯(Butylatedhydroxytoluene,BHT)、丁基羟基茴香醚(Butylatedhydroxyanisole,BHA)、生育酚、氯化钠中的一种或多种的组合物。


4.如权利要求1至3任一项所述的大麻二酚乳膏剂，其特征在于，所述乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁文飞，粟艳婷，程幸运，
申请(专利权)人：广州大洲生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44