吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

一种通式(I)所示的吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪‑2‑胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为A

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用本申请要求申请日为2018年2月6日的中国专利申请CN201810118455.1的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为A2a受体拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
技术介绍
腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。腺苷的作用由G蛋白偶联受体家族介导，目前已知至少有四种亚型的腺苷受体，分类为A1、A2a、A2b和A3。其中A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平，通过这些受体，腺苷调节广泛的生理功能。A2a受体(A2aR)在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周、心、肝、肺、肾等组织也均有表达。数个临床前研究表明，腺苷A2a受体拮抗剂对于治疗神经变性疾病，主要是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病具有惊人疗效(Trends in Neurosci.2006,29(11),647-654；Expert Opinion on Therapeutic Patents,2007,17,979-991等)。而且也可以用于治疗其他中枢神经系统(CNS)相关的疾病例如抑郁、多动综合征、睡眠障碍和焦虑症(Clin.Neuropharmacol.2010,33,55-60；J.Neurosci.2010,30(48),16284-16292；Parkinsonisn Relat.Disord.2010,16(6),423-426；及其中的参考文献:Mov.Disorders,2010,25(2),S305)。此外，腺苷A2a受体拮抗剂还具有作为神经保护剂的治疗潜力(参见Jenner P.J Neurol.2000；24 7Supp12:1143-50)。近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A2a受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2a受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。此外，A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006Aug1；66(15):7758-65)证实自然杀伤细胞上的A2a受体活化可以通过升高cAMP，激活PKA抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。还有研究表明，激活A2a受体可以促进黑色素瘤A375细胞、成纤维瘤NIH3T3细胞及嗜铬细胞瘤PC12细胞等肿瘤细胞的增殖，其可能与T细胞上A2a受体的活化可以抑制T细胞活化、增殖、与肿瘤细胞的黏附及对肿瘤细胞产生细胞毒性作用相关；而A2a受体基因敲除的小鼠则可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖。因此，A2a受体拮抗剂也可用于肿瘤的治疗。尽管对多种腺苷受体亚型具有显著生物学活性的化合物可具有治疗作用，但它们可导致不想要的副作用。例如腺苷A1受体在组织缺血/缺氧时，在中枢、循环、消化系统和骨骼肌中，细胞在处于缺氧和低氧的应激环境时，胞外聚集的腺苷通过激活胞膜上的A1受体启动相应的保护机制，从而增加细胞对缺氧低氧的耐受。位于免疫细胞上的A1受体在低氧环境中能促进细胞免疫应答。另外，A1受体还能降低游离脂肪酸和甘油三酯，参与调节血糖。因此，A1受体的持续阻断可能会引起机体组织中各种不良反应的发生(Chinese Pharmacological Bulletin,2008,24(5),573-576)。如有文献报道，在动物模型上，阻断A1受体将会产生焦虑、觉醒等不良反应(Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,2011,109(3),203-7)。在心肌缺血期间，腺苷受体A3(如Gessi S等人,Pharmacol.Ther.117(1),2008,123-140所述)会对心脏的保护发挥作用，A3受体的持续阻断可能增加由任何预先存在的或正在发展的缺血性心脏病引起的并发症的可能性，所述缺血性心脏病诸如心绞痛或心衰。目前，虽然已有许多化合物被开发为A2a受体的拮抗剂用于治疗很多疾病，如WO2007116106、WO2009080197、WO2009156737、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373、WO2015031221中所述。
技术实现思路
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：L选自CR4R5、O、NH或S；环A和环B相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-Y-Ra；Y选自共价键或亚烷基；Ra选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、-ORc、-COR9、-COOR9、-OS(O)mR6、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-OS(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；Rc选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180206 CN 2018101184551一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：



其中：
L选自CR
4R
5、O、NH或S；

环A和环B相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R
1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-Y-R
a；

Y选自共价键或亚烷基；
R
a选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、-OR
c、-COR
9、-COOR
9、-OS(O)
mR
6、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-OS(O)
mR
6中的一个或多个取代基所取代；

R
c选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；

R
2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
4和R
5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；

或者R
4和R
5一起形成＝NH或＝O；

R
6选自氢原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-NR
7R
8；

R
7和R
8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

或者R
7和R
8与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
9选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

n为0、1、2、3或4；
s为0、1、2或3；且
m为1或2。


根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R
a选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、-OS(O)
mR
6、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-OS(O)
mR
6中的一个或多个取代基所取代；R
6如权利要求1中所定义。



根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物：



其中：
R
b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基和杂芳基；

p为0、1、2或3；
环A、环B、L、Y、R
a、R
2、R
3和s如权利要求1中所定义。



根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的环A和环B相同或不同，且各自独立地为芳基或杂芳基，优选选自苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。


根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物：



其中：
G选自C、CH或N；
L、Y、R
a、R
b、R
2、R
3、p和s如权利要求1中所定义。



根据权利要求1～5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的-Y-为共价键或-CH
2-。



根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物：



其中：
G选自C、CH或N；
L、R
a、R
b、R
2、R
3、p和s如权利要求1中所定义。



根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的L选自CR
4R
5、O、NH或S；R
4和R
5为氢原子；或者R
4和R
5一起形成＝NH。



根据权利要求1～8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R
2选自氢原子、卤素或烷基。



根据权利要求1～9中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆标，桂斌，张俊珍，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32