二氮杂吲哚化合物制造技术

公开式(I)化合物、其N‑氧化物或盐，其中G、A、X、Y、Z、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二氮杂吲哚化合物交叉引用本申请要求2017年12月20日提交的美国临时申请序列号62/607,941的权益，其全部内容通过引用并入本申请。
本专利技术一般涉及可用作通过Toll样受体(Toll-likereceptor)7、8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合信号传导的抑制剂的二氮杂吲哚化合物。本文中提供二氮杂吲哚化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本专利技术还涉及含有至少一种本专利技术化合物的药物组合物，所述组合物可用于治疗与TLR调节有关的病状(诸如炎性和自身免疫性疾病)，和抑制哺乳动物中的TLR活性的方法。
技术介绍
Toll/IL-1受体家族成员为炎症和宿主抗性的重要调节剂。Toll样受体家族识别源自传染性生物体的分子模式，所述生物体包括细菌、真菌、寄生虫和病毒(综述于Kawai,T.等人，NatureImmunol.，11:373-384(2010)中)。结合至受体的配体诱导适配体分子的二聚化和募集至受体中称作Toll/IL-1受体(TIR)域的保守细胞质基序，除TLR3以外，所有TLR募集适配体分子MyD88。IL-1受体家族还含有细胞质TIR基序且在配体结合后募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人，NatureRev.Immunol.，10:89-102(2010)中)。Toll样受体(TLR)为参与一线防御的进化上保守的跨膜先天性免疫受体的家族。作为模式识别受体，TLR保护抵抗由病原体相关分子模式(PAMP)激活的外来分子或免于由危险相关分子模式(DAMP)激活的受损组织。已识别总计13个TLR家族成员，在人类中10个，所述成员跨细胞表面或内涵体腔。TLR7/8/9是在内涵体定位的集之中且对单股RNA反应(TLR7和TLR8)或对含有胞嘧啶-磷酸盐-尿嘌呤(CpG)基序的未甲基化的单股DNA反应(TLR9)。TLR7/8/9的激活可引发各种炎性反应(细胞因子产生、B细胞激活和IgG产生、I型干扰素反应)。在自身免疫性病症的情况下，TLR7/8/9的异常持续激活导致疾病状态恶化。然而已显示小鼠中TLR7的过度表达加重自身免疫性疾病，发现小鼠中TLR7的基因敲除保护抵抗易发狼疮MRL/lpr小鼠的疾病。TLR7和9的双重基因敲除显示进一步增强保护。因为许多病状可受益于涉及细胞因子、IFN产生和B细胞活性的调节的治疗，显而易见的是，能调节TLR7和/或TLR8和/或TLR9的新型化合物和使用这些化合物的方法可对各种患者提供实质性治疗效益。本专利技术涉及一类新型二氮杂吲哚化合物，发现所述化合物为通过TLR7/8/9信号传导的有效抑制剂。提供这些化合物可用作具有对其可药性(drugability)重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)化合物或其立体异构体、N-氧化物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其可用作通过Toll样受体7、8或9信号传导的抑制剂且可用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。本专利技术还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供一种抑制Toll样受体7、8或9的方法，其包括对需要此治疗的宿主给药治疗上有效量的至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供一种治疗增殖性疾病、代谢性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，其包括对需要此治疗的宿主给药治疗上有效量的至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供一种治疗与Toll样受体7、8或9活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药。本专利技术还提供制备式(I)化合物(包括其盐、溶剂化物和前药)的方法和中间体。本专利技术还提供至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药，其用于疗法。本专利技术还提供至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药在制备用于治疗或预防Toll样受体7、8或9相关病状(诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)的药物中的用途。式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种Toll样受体7、8或9相关病状。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防各种治疗区域的疾病或病症(诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)或减慢其进展。本专利技术的这些及其他特征将以扩展形式随着本专利技术继续而进行阐述。具体实施方式本专利技术的第一方面提供至少一种式(I)化合物：其N-氧化物或盐，其中：X为CR5或N；Y为CR5或N；Z为CR5或N；条件是X、Y和Z中的一个为CR5，X、Y和Z中的剩余两个为N；G为：(i)(ii)(iii)(iv)选自如下的9元杂环：或(v)选自如下的10元杂环：A为：(i)-O-L1-R6；(ii)-NR7R8；(iii)-L2-C(O)NR9R10；(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3氨基烷基、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(哌啶基)或-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成选自如下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酰基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自取代有0至4个R12a；(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或(vii)选自如下的芳族基团：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和三唑基，其各自取代有0至2个R14a和0至3个R14b；L1为键、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-或-CR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 US 62/607,9411.式(I)化合物



其N-氧化物或盐，其中：
X为CR5或N；
Y为CR5或N；
Z为CR5或N；
条件是X、Y和Z中的一个为CR5，X、Y和Z中的剩余两个为N；G为：
(i)
(ii)
(iii)
(iv)选自如下的9元杂环：












(v)选自如下的10元杂环：



A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3氨基烷基、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(哌啶基)或-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成选自如下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酰基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自取代有0至4个R12a；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)选自如下的芳族基团：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和三唑基，其各自取代有0至2个R14a和0至3个R14b；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-或-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-；
L2为键或-(CRxRx)1-3-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3羟基-氟烷基、-CRv＝CH2、C3-6环烷基、-CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)或四氢吡喃基；
每个R2独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-3氨基烷基、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4烷基)、C1-3氟烷氧基、-(CH2)1-4O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5羟烷基)、-C(O)NRx(C2-6烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-NRyRy、-NRy(C1-3氟烷基)、-NRy(C1-4羟烷基)、-NRxCH2(苯基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxCH2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2(苯基)、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-C(O)(噻唑基)；
R2a为C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-4O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；
每个R2b独立地为H、卤素、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CRxRx或-CRx＝CH(C3-6环烷基)；
R2c为R2a或R2b；
R2d为R2a或R2b；条件是R2c和R2d中的一个为R2a，R2c和R2d中的另一个为R2b；
R5为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx或-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自取代有0至3个R6a；
每个R6a独立地为F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)C3-6环烷基，所述C3-6环烷基取代有一个选自如下的取代基：-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(甲基哌啶基)、-NRx(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基，和哌嗪基，所述哌嗪基取代有选自如下的取代基：C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基；
R7a为氮杂螺[3.5]壬基、C3-6环烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或吡咯基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：C1-3烷基、-NH2、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3；和0至4个选自-CH3的取代基；
R7b为：
(i)C1-4烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4羟烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自取代有0至1个R8a和0至3个R8b；
每个R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；
每个R7c独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基、-CF3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：C1-3烷基、-NRxRx、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H或C1-3烷基；
或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啉酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环取代有0至1个R7b和0至2个R7c；
R8a为-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3烷基)、-(CH2)1-2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-3(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-3(甲基吡唑基)、-(CH2)1-3(硫代苯基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基、吡啶基或嘧啶基；
每个R8b独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基或-CF3；
R9为C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2烷基)或-(CH2)0-3R9a；
R9a为C3-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊烷并[c]吡咯基，其各自取代有0至3个独立地选自如下的取代基：F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3羟烷基、C1-3羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-NRyRy,、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-4烷基、-(CH2)1-3O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂双环[3.1.1]庚基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自取代有0至3个R10a；
每个R10a独立地为C1-4烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨基甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨基甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自取代有0至3个独立地选自如下的取代基：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx,C1-5羟烷基、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
每个R12a独立地为F、Cl、-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-4氟烷基)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟烷基)、-NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3烷基)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3烷氧基)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2烷基)、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2烷基)、-C(O)CRxRxNRyRy,、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12b或-OR12b；或2个R12a和它们所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢硫代吡喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自取代有0至4个独立地选自如下的取代基：F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3氨基烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CRxRxS(O)2(C1-3烷基)；
每个R14a独立地为：
(i)H、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-23氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3氰基烷基)、-CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2烷基))、-CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、-CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、-(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、-CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、-CRxRxC(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxC(O)(C1-3氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(CRxRx)1-3OH、-C(O)CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2氰基烷基)、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2烷基)、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2烷基)；
(ii)8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自取代有0至2个独立地选自如下的取代基：C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx,-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(硫代苯基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
每个R14b为F、Cl、-OH、-CH3或-OCH3；
R14c为金刚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、三唑基或四唑基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
L3为-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNRx-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-或-O(CH2)0-2-；
Rv为H、C1-2烷基或C1-2氟烷基；
每个Rx独立地为H或-CH3；
每个Ry独立地为H或C1-6烷基；和
p为0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物、其N-氧化物或盐，其中：
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-2R11、C1-2氨基烷基、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-CH2NRxC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成选自如下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酰基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自取代有0至3个R3a；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)选自如下的芳族基团：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和三唑基，其各自取代有0至2个R14a和0至3个R14b；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-；
L2为键或-(CRxRx)1-2-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟烷基或-C(O)O(C1-2烷基)；
每个R2独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx,-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)或苯基；
R2a为C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-3OCH3,C3-6环烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；
每个R2b独立地为H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)0-2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(环丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CH2或-CH＝CH(C3-6环烷基)；
R5为F、Cl、-CN、C1-2烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx或-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、四氢吡喃基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自取代有0至3个R6a；
每个R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx,-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)取代有一个选自如下的取代基的C3-6环烷基：-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基，和哌嗪基，其取代有选自如下的取代基：C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基；
R7b为：
(i)C1-4烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4羟烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自取代有0至1个R8a和0至3个R8b；
每个R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：C1-3烷基、-NH2、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H或C1-2烷基；
或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啉酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环取代有0至1个R7b和0至2个R7c；
R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(硫代苯基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；
每个R8b独立地为F或-CH3；
R9为C1-3烷基、C1-5羟烷基、C2-5羟基氟烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3或-(CH2)0-3R9a；
R9a为C5-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊烷并[c]吡咯基，其各自取代有0至2个独立地选自如下的取代基：-OH、C1-3烷基、-NRxRx、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-3烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂双环[3.1.1]庚基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自取代有0至3个R10a；
每个R10a独立地为C1-3烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2烷基)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨基甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨基甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自取代有0至3个独立地选自如下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氨基烷基、-CH2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx,-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2CH2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
每个R12a独立地为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟烷基)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-4氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟烷基)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12b或-OR12b；或2个R12a和它们所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢硫代吡喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自取代有0至4个独立地选自如下的取代基：F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CH2S(O)2(C1-2烷基)；
每个R14a独立地为：
(i)H、F、Cl、-OH、C1-5烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟烷基、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5烷基)、-CHRxNRx(C1-2氰基烷基)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2烷基)、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·迪克曼，D·S·多德，C·P·穆萨里，B·K·怀特利，S·R·库马尔，A·K·拉玛钱德拉·雷迪，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US