用于治疗缺血性中风的芳族磺酰胺衍生物制造技术

用于治疗或预防脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤的式(I)的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗缺血性中风的芳族磺酰胺衍生物专利
本专利技术涉及如本文所述和定义的式(I)的取代的芳族磺酰胺，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物用于制备用于治疗或预防脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤的药物组合物的用途。如本文所述和定义，本专利技术涉及包含活性成分的药物组合物和组合，所述活性成分为P2X4的拮抗剂或负向变构调节剂，其用于治疗或预防脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤。此类化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病，特别是哺乳动物的疾病的药物组合物的用途，所述疾病例如但不限于与神经元损伤和脑或脊髓发炎有关的疾病，以及脊髓或缺血性脑损伤。专利技术背景三磷酸腺苷ATP被广泛认为是一种重要的神经递质，其通过嘌呤能受体的不同亚型起作用而涉及各种生理和病理生理作用(Burnstock1993，DrugDevRes28：196-206；Burnstock2011，ProgNeurobiol95：229-274)。迄今为止，已经克隆了P2X家族的七个成员，包括P2X1-7(Burnstock2013，FrontCellNeurosci7：227)。P2X4受体是配体门控离子通道，其在主要已知参与炎症/免疫过程的多种细胞类型中表达，具体包括单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和小胶质细胞(Wang等人，2004，BMCImmunol5：16；Brone等人，2007ImmunolLett113：83-89)。其中，已知细胞外ATP激活P2X4会导致促炎性细胞因子和前列腺素(PGE2)的释放(Bo等人，2003CellTissueRes313：159-165；Ulmann等人，2010，EMBOJournal29：2290-2300；deRiberoVaccari等人，2012，JNeurosci32：3058-3066)。已经研究了细胞外ATP的选定P2X受体参与由葡萄糖/氧剥夺引起的神经元细胞死亡的发作。海马器官型培养的体外研究表明，葡萄糖/氧剥夺可上调P2X2和P2X4。此外，已经表明，缺血性条件不仅在海马中引起特定的神经元缺失，而且还在皮层和纹状体器官型培养中引起特定的神经元缺失，并且P2受体拮抗剂汽巴蓝(basilenblue)和苏拉明阻止了这些有害作用。此外，低氧诱导的条件在体内实验中证实了经历双侧颈总动脉闭塞的沙鼠海马中P2X受体的诱导。特别是，P2X2和P2X4蛋白显著上调，尽管程度不同且细胞表型不同。诱导被限制在CA1亚区的锥体细胞层和CA2亚区的过渡区，并且与神经元损伤的区域一致。P2X2在CA1锥体细胞层以及起层和辐射层的神经元细胞体和纤维中表达。强烈的P2X4免疫荧光定位于小胶质细胞。(F.Cavaliere等人，Neuroscience120(2003)85-98)。在出生后第3天大鼠的早产儿缺氧缺血模型中，已经表征了嘌呤离子型P2X4受体的表达如何在损伤后的大脑中改变。缺氧缺血后，P2X4受体表达显著增加，并与指示小胶质细胞激活的离子钙结合适配分子1蛋白表达的后期增加有关。米诺环素(minocycline)是一种有效的小胶质细胞抑制剂，可减轻缺氧缺血引起的P2X4受体表达增加。(JulieA.Wixey等人，JournalofNeuroimmunology212(2009)35-43)。有关CNS中P2X4表达的已知信息的概述以及在神经炎症和神经性疼痛中病理生理作用的证据综述于“P2X4ReceptorFunctionintheNervousSystemandCurrentBreakthroughsinPharmacology”(L.Stokes等人,FrontiersinPharmacology,May2017|Volume8|Article291)。WO2015/088564和WO2015/088565提供了P2X4受体调节化合物，其合成方法，包含所述化合物的药物组合物及其使用方法。所述P2X4受体调节化合物可用于治疗、预防和/或控制各种病症，包括但不限于慢性疼痛、神经病、炎性疾病和中枢神经系统病症。现有技术中没有关于本文所述和定义的通式(I)的取代的芳族磺酰胺作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备用于治疗或预防脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤，脊髓损伤的药物组合物的参考文献。因此，本专利技术的P2X4抑制剂代表了应作为单一药剂或与其他药物组合来补充治疗选择的有价值的化合物。专利技术描述本专利技术涉及式(I)的化合物X是C或NR1表示其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点且R6、R6a彼此独立地表示氟、氯、甲氧基或氢；R2表示：其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点，并且所述基团任选地被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次；R11彼此独立地表示卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-乙基-、甲氧基-乙基-、C3-C6-环烷基；或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其用于治疗或预防脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤。本专利技术的一个方面是通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物用于预防或治疗脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤的用途。本专利技术的另一方面涉及通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物用于制备预防或治疗脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤的药物的用途。脑缺血可由非获得性脑损伤引起，例如遗传或先天性病症的一部分，例如胎儿酒精综合征，围产期疾病或围产期缺氧；这些类型的脑缺血通常会导致一般性脑缺血，从而通常影响整个大脑。一般性脑缺血的其他实例是可由以下引起的那些：获得性脑损伤，一种出生后发生的损伤，由不同事件引起，例如新生儿缺氧；例如由于严重的肺部或心脏疾病引起的缺氧；由于事故(例如潜水过程中的氧气流失)引起的缺氧；可引起强烈的脑水肿和强烈的脑内免疫反应的脑部传染病(病毒、细菌、寄生虫)；自身免疫反应；不同原因导致的脑水肿，例如高原反应、阿片类药物滥用、中毒、恶性高血压、间质液通路的局部阻塞，或由脑脊液流动受阻(例如阻塞性脑积水)引起。脑缺血也可能由获得性脑损伤引起并导致局灶性脑缺血，其中缺血事件位于脑的特定区域；缺血性中风、出血性中风和创伤性脑损伤是获得性脑损伤，通常导致局灶性脑缺血。特别地，缺血性中风是大脑的局部缺血，其通常与一个或多个局灶性脑梗塞有关，这本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗或预防脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤的式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171029 EP 17199070.81.用于治疗或预防脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤的式(I)的化合物：



X是C或N
R1表示：



其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点且R6、R6a彼此独立地表示氟、氯、甲氧基或氢；
R2表示：




其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点，并且所述基团任选地被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次；
R11彼此独立地表示卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-乙基-、甲氧基-乙基-、C3-C6-环烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。


2.根据权利要求1所述的通式I的化合物用于预防或治疗脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤的用途。


3.根据权利要求1所述的通式I的化合物用于制备用于预防或治疗脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风(IS)、出血性中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤的药物的用途。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述化合物为
2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙酰胺；
2-(2-氟苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺；
N-[4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺；
N-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-{6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氨磺酰基吡啶-3-基}-2-(2-氟苯基)乙酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-{4...

【专利技术属性】
技术研发人员：P豪夫，S维尔纳，
申请(专利权)人：拜耳股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE