一种合成2-(1-烷基-1H-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种合成2‑(1‑R‑1H‑吡唑‑4‑基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)的中间体及其制备方法和应用，包括以下步骤：以4‑X‑1‑R‑1H‑吡唑(化合物II)(X为溴或碘；R为甲基、乙基或异丙基)为原料，与2‑氯‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺(化合物III)反应生成化合物IV；化合物IV与N‑苄基乙醇胺反应生成化合物I；化合物I经过还原、关环一锅法制得化合物VI；最后脱除苄基保护基制得2‑(1‑R‑1H‑吡唑‑4‑基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)(化合物VII)。

【技术实现步骤摘要】
一种合成2-(1-烷基-1H-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)的中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
吗啉类分子砌块是一类重要的六元氮、氧杂环化合物，以其独特的结构在药物研发中占有重要地位，目前市场上在售的由美国FDA批准的含有吗啉片段的药物有19种之多。吡唑(Pyrazoles)及其衍生物是一类十分重要的五元氮杂环化合物，具有多种生物活性作用，如具有抗肿瘤、抗抑郁、抗病毒、抗血栓等药理活性，吡唑环和吗啉环拼接后组成的分子片段具有比较好的药效活性，因此这一类化合物具有比较好的应用前景。目前2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)的合成方法没有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。专利WO2008087512报道了含吗啉环片段化合物XV的合成方法：试剂和条件：(a)正丁基锂，THF，-78℃，1.5h，67％；(b)NaBH4，0℃，2h，78％；(c)40℃，4days，DMSO；(d)NaOH，H2O，16h，0℃，两步收率14％；(e)LiAlH4，THF，reflux，2.5h，59％。该方法报道了合成含吗啉环取代基的化合物XV的合成工艺。以5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶(化合物VIII)为起始原料，先与2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应生成化合物IX；化合物IX在NaBH4作用下反应生成环氧丙烷化合物X；再与正丙胺反应生成化合物XII；化合物XII与氯乙酰氯关吗啉环制得化合物XIV；最后经过LiAlH4还原羰基制得化合物XV。该合成吗啉环的工艺，整条路线比较长，第三步反应需要4天才能完成，反应较繁琐；且关键步骤第四步在氯乙酰氯作用下关吗啉环结构，此步收率仅为14％，反应中用到氯乙酰氯，环境不友好，不适合工业化生产。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)及其中间体的合成方法，主要解决目前制备方法的技术空白。开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的的合成方法。以4-X-1-R-1H-吡唑(化合物II)(X为溴或碘；R为甲基、乙基或异丙基)为原料，与2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物III)反应生成化合物IV；化合物IV与N-苄基乙醇胺反应生成化合物I；化合物I经过还原、关环一锅法制得化合物VI；最后脱除苄基保护基制得2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)(化合物VII)。一方面，本专利技术公开了结构式(I)的化合物：其中：R为甲基、乙基或者异丙基。另一方面，本专利技术提供了化合物I的制备方法，包括：其中：R为甲基、乙基或者异丙基；X为溴或者碘；优选的，化合物II和化合物III制备化合物VI的步骤中，碱1选自正丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或者异丙基氯化镁/氯化锂络合物；优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物II、化合物III和碱1的摩尔比范围为1∶0.9～1.2∶0.9～1.2；当碱1为正丁基锂时，反应温度范围为-90～-60℃；当碱1为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁/氯化锂络合物时，反应温度范围为0-60℃。优选的，化合物IV和化合物V制备化合物I的步骤中，碱2选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯；优选的，化合物IV和化合物V制备化合物I的步骤中，化合物IV、化合物V和碱2的摩尔比范围为1∶1～1.05∶1～1.5；反应温度范围为50-70℃。另一方面，本专利技术提供了化合物I制备化合物VII的制备方法，包括：其中：R为甲基、乙基或者异丙基；优选的，化合物I制备化合物VI的步骤中，化合物I、三氟乙酸和三乙基硅烷的摩尔比范围为1∶1～10∶1.2～10；反应温度范围为0～100℃；优选的，化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的催化剂/氢源，其中催化剂选自钯/碳，氢氧化钯/碳或二氯化钯，氢源为氢气、甲酸或甲酸铵；反应温度范围为25～80℃；优选的，制备化合物VII的方法，所述化合物I由前述的制备方法制得：其中：R为甲基、乙基或者异丙基；X为溴或者碘。有益效果本专利技术首次提供了一种简便有效的合成路线，合成得到了2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)，弥补了2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)制备方法的技术空白，反应条件温和，操作简便，可以实现实验室的快速制备。专利WO2017055305A1中公开了化合物XVII，化合物VII可以用来制备化合物XVII：可以采用以下合成路线：化合物XVII可用于一种磷脂酰醇-4-激酶IIIβ(PI4KIIIβ)活性的激酶抑制剂药物的研究。说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：MeOH：甲醇；EtOH：乙醇；MTBE：甲基叔丁基醚；THF：四氢呋喃；TEA：三乙胺；DCM：二氯甲烷；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐明本专利技术，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1化合物IV-1的制备：化合物II-1(400.00g，2.48mol，1.0eq.)溶于2.4LTHF中，降至-78～-85℃，滴加正丁基锂(892mL，2.23mol，0.9eq.)(控温-80℃以下)，滴加完毕，体系呈白色浑浊液，-90℃下搅拌反应30min。-90℃下滴加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(306.8g，2.23mol，0.9eq.)的500mLTHF溶液，滴加完毕，-78℃下搅拌反应30min。TLC检测原料反应完，。-60℃下向反应体系中滴加500mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，体系升温至-20℃。加入1LTHF和1L水，搅拌后分液，水相用EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩后得到350.0g黄色粘稠固体。加入正庚烷/EA混合液，搅洗后，抽滤，得化合物IV-1为类白色固体217.0g，收率为54.80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.98～8.01(d，2H)，4.42(s，2H)，3.98(s，3H)。化合物I-1的制备：化合物IV-1(245.00g，1.54mol，1.00eq.)溶于乙腈(1.5L)中，加入化合物V(N-苄基乙醇胺)(243.88g，1.61mol，1.05eq.)和K2CO3(318.0g，2.30mol，1.5eq.)，加完，加热至50本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.结构式(I)的化合物：



其中：R为甲基、乙基或者异丙基。


2.一种权利要求1中化合物I的制备方法，其特征在于，包括：



其中：R为甲基、乙基或者异丙基；X为溴或者碘。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，碱1选自正丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或者异丙基氯化镁/氯化锂络合物。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物II、化合物III和碱1的摩尔比范围为1∶0.9～1.2∶0.9～1.2；
当碱1为正丁基锂时，反应温度范围为-90～-60℃；
当碱1为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁/氯化锂络合物时，反应温度范围为0-60℃。


5.根据权利要求2或者权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物IV和化合物V制备化合物I的步骤中，碱2选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯。


...

【专利技术属性】
技术研发人员：圣磊，夏爱华，
申请(专利权)人：南京药石科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32