一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活；特别在参与免疫调节和免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用，与多种炎症性疾病如类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)等密切相关，如下通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种多环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。TYK2是JAK家族最早发现的一个亚型，介导IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等细胞因子的功能，研究表明TYK2缺失突变能有效抑制过敏、自身免疫和炎症等免疫性疾病的发生。IL-23在银屑病的发生发展过程中起着至关重要的作用，最新研究表明银屑病的发病机理是内源性未知抗原激活抗原递呈细胞APC分泌IL-23，IL-23激活Th17细胞而分泌IL-17等细胞因子，诱发角质细胞分化分裂和分泌IL-23，进一步刺激炎症和角质细胞增殖产生银屑病。TYK2和JAK2共同介导IL-23的下游信号通路，抑制JAK2会导致贫血和其它血液相关副作用，因此靶向TYK2是抑制IL-23信号通路是治疗银屑病的良好策略。早期的TYK2抑制剂如Tofacitinib等都属于JAK非选择性抑制剂，是首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性。对其它亚型如JAK1、JAK2和JAK3的活性抑制增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。由于JAK2活性与红系细胞分化以及脂代谢过程相关，上述贫血等部分不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK-2选择性不足相关，是该药物的非选择性抑制引起的。目前还没有TYK2选择性抑制剂上市，早期JAK抑制剂主要是竞争激酶结构域与ATP的结合而发挥作用，因此普遍存在选择性不高的问题。介于JAK非选择性抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的TYK2选择性抑制剂药物用于银屑病等炎症性疾病的治疗具有巨大临床应用潜力。BMS国际申请WO2015069310A1和WO2018081488A1报道了TYK2选择性抑制剂，其研发的BMS-986165目前临床二期取得良好疗效并进入三期临床研究，体现了TYK2选择性抑制剂的优势，具有重大的临床应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：其中：L为键或NRaa；环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R1选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基或环烷基；Raa、Rbb和Rcc相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且x为0、1、2、3或4的整数。本专利技术还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：环A选自单环芳基、单环杂芳基或双并环，所述的双并环为芳基并芳基、芳基并杂芳基、杂芳基并杂芳基、芳基并杂环基、杂环基并芳基、杂环基并杂芳基和杂芳基并芳基；R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且y为0、1、2、3或4的整数。本专利技术还提供了一种优选方案，所述的通式(I)和通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：环A选自如下基团：本专利技术还提供了一种优选方案，一种通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：Q为键或NRaa；环B选自双并环，所述的双并环为芳基并芳基、芳基并杂芳基、杂芳基并杂芳基、芳基并杂环基、杂环基并芳基、杂环基并杂芳基和杂芳基并芳基；R4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
20190129 CN 2019100853401;20190412 CN 2019102951031.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：



其中：
L为键或NRaa；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基或环烷基；
Raa、Rbb和Rcc相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
x为0、1、2、3或4的整数。


2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(II)所示：



其中：
环A选自单环芳基、单环杂芳基或双并环，所述的双并环为芳基并芳基、芳基并杂芳基、杂芳基并杂芳基、芳基并杂环基、杂环基并芳基、杂环基并杂芳基和杂芳基并芳基；
R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
y为0、1、2、3或4的整数。


3.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
环A选自如下基团：





4.一种通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：



其中：
Q为键或NRaa；
环B选自双并环；
R4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
q为0、1、2、3或4的整数；且
z为0、1、2、3或4的整数。


5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(III)进一步如通式(IV)所示：



其中：
R6选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基或环烷基；
R7选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1、2、3或4的整数；
环B、R4、q、Raa、Rbb和Rcc如权利要求4所述。


6.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(III)进一步如通式(V)所示：



其中：
R8选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
r为0、1、2、3或4的整数；
环B、R4、q、Raa、Rbb和Rcc如权利要求4所述。


7.一种通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：



其中：
环C选自双并环；
R10选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R12选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基或环烷基；
Raa、Rbb和Rcc相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
s为0、1、2、3或4的整数；且
t为0、1、2、3或4的整数。


8.根据权利要求4～6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
环B选自如下基团：





9.根据权利要求7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
环C选自如下基团：





10.根据权利要求4所述的化合物、其立体异...

【专利技术属性】
技术研发人员：高鹏，曾蜜，王少宝，修文华，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31