一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，通过将噻吩‑2‑乙醇与甲苯磺酰氯反应生成对甲苯磺酸‑2‑噻吩乙酯，邻氯苯甘氨酸与甲醇酯化生成邻氯苯甘氨酸甲酯，用L(+)酒石酸对邻氯苯甘氨酸甲酯进行拆分，在二氯甲烷中转化成游离的S‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯，然后对甲苯磺酸‑2‑噻吩乙酯和S‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯在碱性条件下缩合反应，所得产物酸化后生成(S)‑2‑(2‑噻吩乙胺基)(2‑氯苯基)乙酸甲酯的盐酸盐，再与甲醛发生缩合反应得到氯吡格雷，氯吡格雷与氯磺酸反应生成磺酸基氯吡格雷杂质。本发明专利技术采用上述一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得，成本较低，收率和纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法
本专利技术涉及化合物制备的
，特别是涉及一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法。
技术介绍
硫酸氢氯吡格雷(Plavix)是由法国Sanofi-Aventis公司于1986年研发的抗血小板凝聚类药物，作为血小板聚集的抑制剂，是与该公司先期开发的噻氯匹定(Ticlopidine)同属于噻吩吡啶的衍生物，与阿司匹林(Aspirin)广泛用于血小板聚集的抑制。它通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，减少血管中血栓形成。该药临床疗效显著、副作用少、逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定，已成为治疗血栓性疾病的一线药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得，成本较低，收率和纯度高。为实现上述目的，本专利技术提供了一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，包括下述步骤：(1)在碱性条件下，噻吩-2-乙醇与甲苯磺酰氯通过催化剂在溶剂中反应生成中间体对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯(CPG101)；(2)邻氯苯甘氨酸与甲醇在硫酸催化下发生酯化反应，得到中间体邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG102)，然后直接加入丙酮溶液，得到CPG102丙酮溶液；(3)L(+)酒石酸对步骤(2)得到CPG102的进行拆分，得到中间体邻氯苯甘氨酸甲酯·L(+)TA(CPG103)粗品，用有机溶剂对该粗品进行精制提纯；(4)将步骤(3)得到的化合物CPG103完全溶解到水中，调节pH为6.9-7.2，加入二氯甲烷进行萃取，用无水硫酸钠干燥，得到游离的中间体S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG104)；(5)将步骤(1)得到的中间体CPG101和步骤(4)得到的中间体CPG104在碱性条件下缩合反应，所得产物酸化后成盐，过滤干燥得到中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯(CPG105)的盐酸盐粗品，然后用有机溶剂精制提纯；(6)步骤(5)得到的CPG105以甲醇作为溶剂与甲醛发生缩合反应得到氯吡格雷(CPG106)，然后在有机溶剂中与氯磺酸反应生成磺酸基氯吡格雷杂质(CPG107)；反应路线为：优选的，步骤(1)在温度为10-15℃下反应3小时，慢慢升温至25-30℃，对甲苯磺酰氯和噻吩-2-乙醇的摩尔比为1：1，然后将LYE溶液和PTSC溶液缓慢加入，用时30-45min，将有机层水洗两次，在真空、温度低于75℃条件下蒸去甲苯，然后降温冷却至40℃。优选的，步骤(1)中溶剂为水和甲苯溶液，LYE溶液为氢氧化钠水溶液，催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA催化剂)，PTSC溶液为对甲苯磺酰氯的甲苯溶液。优选的，步骤(2)中甲醇过量，硫酸与2-(2-氯苯)甘氨酸的用量比为2:1，硫酸要缓慢加入，控制反应温度不超过35℃，1小时滴加完毕，缓慢升温到60-65℃，保温20小时，反应完成后降温，在温度低于60℃后减压蒸去甲醇，然后加入甲苯搅拌10分钟，将甲苯和甲醇完全蒸尽，再次加入甲苯，冷却降温至10-15℃，加入水，在温度25-30℃条件下搅拌1小时，分离有机层，用二氯甲烷萃取3次，萃取时用氨水调节pH为6.9-7.2，萃取后用无水硫酸钠干燥，在低于45℃下，减压蒸出二氯甲烷。优选的，步骤(3)将L(+)酒石酸溶解到甲醇中，冷却溶液至10-15℃，慢慢匀速滴加CPG102丙酮的混合物，7-8小时滴加完毕，L(+)酒石酸与CPG102的用量比为1:1；30分钟后升温至25-30℃，保温20小时，再降温至10℃搅拌1小时，过滤抽干后用有机溶剂对该粗品进行精制提纯，有机溶剂为甲醇和丙酮混合溶剂，提纯后的物料于60-65℃干燥。优选的，步骤(4)CPG103溶于水时控制温度小于40℃，在反应温度为15℃时加入二氯甲烷，水与二氯甲烷体积比为1:1，然后用氨水缓慢调节pH，分离后的水层再用二氯甲烷萃取一次，萃取后的有机层合并用水洗涤一次，在45℃下减压蒸馏，除去二氯甲烷，冷却至室温。优选的，步骤(5)碱性条件为铵类的亚磷酸盐磷酸二氢钾三水合物，反应温度在3个小时升温至45～50℃，再慢慢升温至97-100℃，保温12小时，反应完成后冷却反应液至室温，在缩合反应物中，加入水和乙酸乙酯分液，分离出的有机层用盐酸溶液酸化成盐，缓慢调节pH到1.2-1.5，搅拌10分钟，保温1小时，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥得到粗品，精制提纯的有机溶剂为异丙醇。优选的，步骤(6)CPG105以甲醇作为溶剂与甲醛发生缩合反应的反应温度为37-39℃，反应时间16-20小时，反应结束后，加入二氯甲烷和水，然后在室温下慢慢加入碳酸钠水溶液，分离有机层，水洗两次后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷。优选的，步骤(6)的有机溶剂为二氯乙烷，CPG106与氯磺酸在室温下反应4小时，反应过程中需要不停搅拌，然后将所得的CPG106加入氯磺酸、二氯乙烷在室温下搅拌4h，反应完毕，分出下层，加入乙腈，在室温下析出晶体。因此，本专利技术采用上述一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得，成本较低，制备过程中，经过提纯精制等，使得每一步的中间体纯度都较高，容易控制最终得到的磺酸基氯吡格雷产品质量，收率和纯度高，易于分离，而且本专利技术所用的溶剂可以回收利用，降低成本，合成过程中常压操作，工艺设备简单，易于实现工业化生成。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术进一步描述。实施例中所用各种化学品和试剂如无特别说明均为市售购买。(1)对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯(CPG101)的合成在低于45℃下将甲苯磺酰氯131.2g完全溶解于甲醇溶液200mL，得到PTSC溶液，将氢氧化钠薄片106.4g完全溶解于水210mL中，得到LYE溶液，用于中和反应生成的氯化氢促进反应的进行。在室温下，向三口烧杯中加入甲苯320mL，水960mL，噻吩-2-乙醇80g，搅拌均匀，冰水浴降温。待温度降至10-15℃下，加入催化剂TEBA10g，缓慢加入LYE溶液和PTSC溶液，用时均为30-45min，TEBA为相转移催化剂，促进水相和有机相的相互溶解性，提高反应效率。反应3小时后，慢慢升温至25-30℃。抽滤分离出有机层，然后将有机层水洗两次，在真空、温度低于75℃条件下，完全蒸去甲苯。将蒸剩下的物质冷却至40℃，得到167.4g淡黄褐色液体即中间体CPG101，产率95％，水分含量NMT0.5％。(2)邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG102)的合成在三口烧瓶中加入甲醇溶液800mL，再加入2-(2-氯苯)甘氨酸200g搅拌，甲醇即为反应物也为溶剂。在温度低于35℃时，慢慢加入硫酸196g，控制反应温度不超过35℃，约1小时滴加完毕。慢慢升温至60-65℃，保温20小时。反应完成后降温，在温度低于60℃时，完全蒸去甲醇，然后加入甲苯100mL，搅拌10分钟后，真空下完全蒸去甲苯和甲醇。再加入甲苯500mL，冷却降温至10-15℃，加入水1200m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：/n(1)在碱性条件下，噻吩-2-乙醇与甲苯磺酰氯通过催化剂在溶剂中反应生成中间体对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯(CPG101)；/n(2)邻氯苯甘氨酸与甲醇在硫酸催化下发生酯化反应，得到中间体邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG102)，然后直接加入丙酮溶液，得到CPG102丙酮溶液；/n(3)L(+)酒石酸对步骤(2)得到CPG102的进行拆分，得到中间体邻氯苯甘氨酸甲酯·L(+)TA(CPG103)粗品，用有机溶剂对该粗品进行精制提纯；/n(4)将步骤(3)得到的化合物CPG103完全溶解到水中，调节pH为6.9-7.2，加入二氯甲烷进行萃取，用无水硫酸钠干燥，得到游离的中间体S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG104)；/n(5)将步骤(1)得到的中间体CPG101和步骤(4)得到的中间体CPG104在碱性条件下缩合反应，所得产物酸化后成盐，过滤干燥得到中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯(CPG105)的盐酸盐粗品，然后用有机溶剂精制提纯；/n(6)步骤(5)得到的CPG105以甲醇作为溶剂与甲醛发生缩合反应得到氯吡格雷(CPG106)，然后在有机溶剂中与氯磺酸反应生成磺酸基氯吡格雷杂质(CPG107)；/n反应路线为：/n...

【技术特征摘要】
1.一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)在碱性条件下，噻吩-2-乙醇与甲苯磺酰氯通过催化剂在溶剂中反应生成中间体对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯(CPG101)；
(2)邻氯苯甘氨酸与甲醇在硫酸催化下发生酯化反应，得到中间体邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG102)，然后直接加入丙酮溶液，得到CPG102丙酮溶液；
(3)L(+)酒石酸对步骤(2)得到CPG102的进行拆分，得到中间体邻氯苯甘氨酸甲酯·L(+)TA(CPG103)粗品，用有机溶剂对该粗品进行精制提纯；
(4)将步骤(3)得到的化合物CPG103完全溶解到水中，调节pH为6.9-7.2，加入二氯甲烷进行萃取，用无水硫酸钠干燥，得到游离的中间体S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG104)；
(5)将步骤(1)得到的中间体CPG101和步骤(4)得到的中间体CPG104在碱性条件下缩合反应，所得产物酸化后成盐，过滤干燥得到中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯(CPG105)的盐酸盐粗品，然后用有机溶剂精制提纯；
(6)步骤(5)得到的CPG105以甲醇作为溶剂与甲醛发生缩合反应得到氯吡格雷(CPG106)，然后在有机溶剂中与氯磺酸反应生成磺酸基氯吡格雷杂质(CPG107)；
反应路线为：





2.根据权利要求1的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)在温度为10-15℃下反应3小时，慢慢升温至25-30℃，对甲苯磺酰氯和噻吩-2-乙醇的摩尔比为1：1，然后将LYE溶液和PTSC溶液缓慢加入，用时30-45min，将有机层水洗两次，在真空、温度低于75℃条件下蒸去甲苯，然后降温冷却至40℃。


3.根据权利要求2的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中溶剂为水和甲苯溶液，LYE溶液为氢氧化钠水溶液，催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA催化剂)，PTSC溶液为对甲苯磺酰氯的甲苯溶液。


4.根据权利要求1的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中甲醇过量，硫酸与2-(2-氯苯)甘氨酸的用量比为2:1，硫酸要缓慢加入，控制反应温度不超过35℃，1小时滴加完毕，缓慢升温到60-65℃，保温20小时，反应完成后降温，在温度低于60℃后减压蒸去甲醇，然后加入甲苯搅拌10分钟，将...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨卫民，孙玉琴，
申请(专利权)人：廊坊市泽康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13