卤代烯丙基胺类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域。具体而言，本发明专利技术涉及卤代烯丙基胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，及包含这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在预防和/或治疗与SSAO/VAP‑1蛋白有关或由SSAO/VAP‑1蛋白介导的疾病中的应用。

Halogenated allyl amines and their applications

【技术实现步骤摘要】
卤代烯丙基胺类化合物及其应用
本专利技术属于医药
，具体而言，本专利技术涉及卤代烯丙基胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，及包含这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病中的应用。
技术介绍
氨基脲敏感的胺氧化酶(SSAO，semicarbaide-sensitiveamineoxidase)是一类对氨基脲特别敏感的胺氧化酶，其在体内分布广泛，在细胞膜上和血浆中都有分布。在内皮细胞中，SSAO以血管粘附蛋白-1(VAP-1,Vascularadhesionprotein-1)的形式存在。目前认为其在体内的生理作用主要是参与胺的代谢，催化如甲胺和氨基丙酮等短链伯胺氧化脱氨并生成相应的醛类、过氧化氢和氨。SSAO结构中含有1个二价的铜离子，以醌基作为辅酶。SSAO没有专一的底物，以脂肪族和芳香族伯胺为主。WO2013163675A1公开了作为SSAO/VAP-1抑制剂的式I所示的3-卤代烯丙胺衍生物，对于SSAO/VAP-1酶具有抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：/n

【技术特征摘要】
20190111 CN 2019100252518;20190315 CN 2019101963831.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：



其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基取代的含氮5-10元杂环；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、S(O)、-SONR’-、-SO2NR’-或-NR’CONR’-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A)、(a)、(b)或(c)所示的基团：



m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立的选自CH2、NH、O、S、C＝O；
X1、X2、X3、X4、X9、X10分别独立的选自CH2、CH、N、O、S、NH、C＝O，X5、X6、X7、X8分别独立的选自CH或N，且X1、X2、X3中至少一个为N；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、Cy2-、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-14元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基；
条件是，当Cy1为式(c)时，式(c)被一至多个Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b)时，X1、X2、X3、X9、X10不为C＝O；

表示单键或双键；

表示在环结构中任选存在的双键部分。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：



其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基取代的含氮5-10元杂环；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、S(O)、-SONR’-、-SO2NR’-或-NR’CONR’-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(a)、(b)或(c)所示的基团：



m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立的选自CH2、NH、O、S、C＝O；
X1、X2、X3、X4、X9、X10分别独立的选自CH2、CH、N、O、S、NH、C＝O，X5、X6、X7、X8分别独立的选自CH或N，且X1、X2、X3中至少一个为N；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、Cy2-、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-14元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基；
条件是，当Cy1为式(c)时，式(c)被一至多个Ra取代；
条件是，当Cy1为式(b)时，X1、X2、X3、X9、X10不为C＝O；

表示单键或双键；

表示在环结构中任选存在的双键部分。


3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1不存在，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下通式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(a)、(b)或(c)所示的基团：



m为0-3的整数，n为0-2的整数；
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立的选自CH2、NH、C＝O；
X1、X2、X3、X4、X9、X10分别独立的选自CH2、CH、N、NH、C＝O，且X5、X6、X7、X8分别独立的选自CH或N，且X1、X2、X3中至少一个为N；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷氨基羰基、C1-6烷氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Cy2、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-羰基、Cy2-氨基羰基，
Cy2为3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：万中晖，李琳，吴永谦，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32