利奈唑胺制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于缓解和/或治疗慢性下背疼痛(CLBP)的包含利奈唑胺的可注射的热敏性水凝胶组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利奈唑胺制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2017年11月16日提交的标题为“linezolidformulations(利奈唑胺制剂)”的美国专利申请号62/587,101的优先权；其内容通过引用整体并入本文。专利
本专利技术提供了可用于慢性下背疼痛(chroniclowbackpain)治疗的利奈唑胺(linezolid)制剂、方法和生产。在本专利技术的一个方面，利奈唑胺制剂包含利奈唑胺II型混悬物、碘海醇和泊洛沙姆407，并且是可注射的。专利技术背景慢性下背疼痛(CLBP)在全球一般人群中很常见。观察到MRI的Modic改变(骨水肿)与非特异性LBP之间呈正相关，平均比值比(OR)为4.5。Jensen等综述指出在非特异性CLBP患者中，任何类型的Modic改变(例如I-III型)的患病率为46％，而在一般人群中为6％(Jensen等人,Eur.SpineJ.2008,17:1407-1422)。以椎骨水肿(或炎症)为特征的Modic改变很可能是由于盘组织的低度感染所致，其中盘/终板损伤和炎性刺激的持续存在形成诱因性条件。已表明非化脓性椎间盘内的痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes，P.acnes)是引起Modic改变(例如I型)和非特异性下背疼痛的一种病原体(Stirling等人Lancet,2001,357:2024-2025；Agarwal等人SpineJ.2010,10:S45-S46；Albert等人,EurSpineJ.,2013,22(4):690-696；Capoor等人,PLoSOne,2016,11(8):e0161676.doi:10.1371；和Capoor等人,PLosOne,2017,12(4):e0174518.doi:10.1371)。盘细胞可对痤疮丙酸杆菌感染产生炎症应答(Dudli等人,EurSpineJ.,2017,Sep7.doi:10.1007/s00586-017-5291-4)。从与Modic改变和盘退变相关的患者分离的痤疮丙酸杆菌当接种到椎间盘里时，可诱发炎症反应、椎间盘退变和Modic改变(Chen等人,BiomedResInt.2016:9612437.doi:10.1155/2016/9612437.Epub2016Jan26；和Chen等人,IntOrthop.2016,40(6):1291-1298.；和Dudli等人,JOrthopRes.2016,34(8):1447-1455)。在动物中进行的研究还表明，盘中的痤疮丙酸杆菌感染可以诱发盘退变和Modic改变(Zamora等人,OrthopTraumatolSurgRes.,2017,103(5):795-799；Shan等人,Spine,2017,Apr10.doi:10.1097/BRS.0000000000002192；和Shan等人,JBoneJointAm.,2017,99(6):472-481)。与组织感染相关的痤疮丙酸杆菌菌株还表达透明质酸降解酶，其可以导致盘退变(Nazipi等人,Microorganisms.2017Sep12；5(3).pii:E57.doi:10.3390/microorganisms5030057)。据推测，来自口腔和皮肤的厌氧细菌(如痤疮丙酸杆菌)可以进入该盘。由于细胞因子和丙酸的产生，相邻骨中的局部炎症可能是继发效应，其中感染在该盘中，而Modic改变是在骨中表现出的“副作用”(Albert等人,EurSpineJ.,2013,22(4):690-696)。抗生素疗法可有效治疗与Modic改变相关的CLBP。几项研究已表明，口服抗生素如阿莫西林-克拉维酸盐对慢性LBP患者的所有结果指标均具有临床上重要且统计学上显著(p<0.001)的改善(Albert等人,Br.J.SportsMed.2008,42(12):969-973；和Albert等人EurSpineJ.2013,22(4):697–707)。这些结果为细菌感染可能在具有Modic改变的CLBP中发挥作用的假设提供了支持。尽管一些非手术治疗方法(包括盘内注射类固醇、抗TNF-α抗体和双膦酸盐)已经在一些未重复的临床研究中显示出一些减少Modic改变和CLBP的短期疗效，但这些方法都没有成功，并引起争议结果。在这种背景下，本领域需要解决治疗、缓和、预防和/或减轻发现与骨、关节、韧带和/或肌腱的疾病、状况或病症(尤其是与Modic改变或骨水肿相关的那些)同时发生的疼痛的方式。本专利技术提供了利奈唑胺制剂来满足该需求。利奈唑胺是一种抗生素，用于治疗对其他抗生素具有抗性的革兰氏阳性细菌引起的感染。对利奈唑胺有抗性的痤疮丙酸杆菌临床分离株(MIC>4μg/ml)尚无广泛报道。利奈唑胺制剂将利奈唑胺有效递送至患病的盘和椎骨，因此改善了Modic改变和CLBP的治疗功效。
技术实现思路
本专利技术提供了适合将利奈唑胺递送到受感染的脊椎部位的可注射制剂，其用于治疗、预防、改善和/或减轻与骨、关节、韧带或肌腱的临床状况同时发生的一种或多种类型的疼痛或表型表现。还提供了试剂盒、包装以及生产和使用它们的方法。根据本专利技术，将利奈唑胺制剂制成混悬物，其响应于温暖的体温原位形成水凝胶。本专利技术的制剂是热敏性的和可注射的。在一些实施方案中，本专利技术的制剂包含有效量的利奈唑胺。在一些方面，利奈唑胺是利奈唑胺II型，其被制备为制剂中的颗粒混悬物。可将利奈唑胺按最终制剂的重量或体积计以约1％至约20％、或优选约2.5％至约20％加载至递送运载体(即水凝胶)以形成混悬物。在一些实例中，混悬物制剂可以包含约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约85mg/ml、约90mg/ml、约95mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、或约200mg/ml的利奈唑胺。在一些实施方案中，本专利技术的利奈唑胺制剂包含泊洛沙姆作为递送运载体，其响应于温度升高而形成水凝胶。在某些方面，泊洛沙姆是泊洛沙姆407。本专利技术的利奈唑胺制剂可以包含泊洛沙姆407，其按制剂的重量计为约9.5％至约17％，或按制剂的重量计为约9.5％至约14.5％，或按制剂的重量计为约10.5％至约13.5％，或者在制剂中的浓度为约115mg/ml至约207mg/ml，或者在制剂中浓度为约130mg/ml至约165mg/ml。优选地，利奈唑胺制剂可以包含按制剂的重量计约10.8％至约12.8％或者在制剂中的浓度为约130mg/ml至156mg/ml的泊洛沙姆407。在一些实施方案中，本专利技术的利奈唑胺制剂包含不透射线的染料。在一些方面，该物质是碘海醇。利奈唑胺制剂可以包含碘海醇，其按制剂的重量计为约14％至约59％，或按制剂的重量计为约约14％至约40％，或者在制剂中的浓度为约165mg/ml至约718mg/ml，或在制剂中的浓度为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可注射的药物制剂，其包含：/n(a)有效量的利奈唑胺，/n(b)包含泊洛沙姆和碘海醇的热敏性水凝胶，和任选地/n(c)至少一种药学上可接受的赋形剂，/n其中利奈唑胺在所述热敏性水凝胶中形成混悬物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171116 US 62/587,1011.一种可注射的药物制剂，其包含：
(a)有效量的利奈唑胺，
(b)包含泊洛沙姆和碘海醇的热敏性水凝胶，和任选地
(c)至少一种药学上可接受的赋形剂，
其中利奈唑胺在所述热敏性水凝胶中形成混悬物。


2.权利要求1所述的可注射的药物制剂，其中利奈唑胺是利奈唑胺II型。


3.权利要求2所述的可注射的药物制剂，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407，并且其中所述泊洛沙姆407按所述制剂的重量计以约9.5％至约17％的量存在。


4.权利要求3所述的可注射的药物制剂，其中所述泊洛沙姆407按所述制剂的重量计以约10.8％至约12.8％的量存在。


5.权利要求1-4中任一项所述的可注射的药物制剂，其中碘海醇按所述制剂的重量计以约14％至约59％的量存在。


6.权利要求5所述的可注射的药物制剂，其中碘海醇按所述制剂的重量计以约17％至约30％的量存在。


7.权利要求1-6中任一项所述的可注射的药物制剂，其中所述混悬物在约26℃至约38℃的温度下凝胶化。


8.权利要求7所述的可注射的药物制剂，其中所述混悬物在约32℃至约36℃的温度下凝胶化。


9.权利要求7所述的可注射的药物制剂，其中所述混悬物在约26℃至约32℃的温度下凝胶化。


10.权利要求1-9中任一项所述的可注射的药物制剂，其中利奈唑胺的浓度按所述制剂的重量计为约1％至约20％。


11.一种可注射的药物制剂，按所述制剂的重量计，其包含约2.5至20％的利奈唑胺II型、约17％至30％的碘海醇和约10.8％至12.8％的泊洛沙姆。


12.权利要求1-11中任一项所述的可注射的药物制剂，其中所述可注射的药物制剂被制备用于施用于椎间盘、椎间隙、关节内隙、邻近骨水肿的部位、韧带、骨、关节、肌腱或肌腱和骨的连接处。


13.权利要求12所述的可注射的药物组合物，其中，所述骨、关节、韧带或肌腱是与脊椎相关的骨、关节、韧带或肌腱。


14.权利要求13所述的可注射的药物组合物，其中，与脊椎相关的骨、关节、韧带或肌腱与颈椎、胸椎、腰椎或骶椎相关。


15.一种可注射的利奈唑胺制剂，其包含：
(a)利奈唑胺II型粉末，
(b)包含泊洛沙姆407和碘海醇的热敏性水凝胶，以及任选地
(c)至少一种赋形剂，
其中所述利奈唑胺制剂通过包含以下步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·恰普莱夫斯基，S·格斯特，
申请(专利权)人：佩尔西卡制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB