作为mPGES-1抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及2‑羟基‑2‑甲基‑4‑(3,5,6‑三甲基‑1,4‑苯醌‑2‑基)‑丁酸的酰胺衍生物，其用于预防或抑制由mPGES‑1表达或活性增强所介导症状的治疗。特别地，本发明专利技术涉及这些化合物用于治疗其中酶mPGES‑1活性和/或表达的抑制将是有益的疾病和病症的用途，所述疾病和病症例如炎性疾病、伤害性疼痛、自身免疫性疾病、呼吸障碍、发热、癌症、炎症相关的厌食症、阿尔茨海默病和心血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为mPGES-1抑制剂的化合物
本专利技术涉及人和兽医学和化妆品领域。本专利技术特别涉及2-羟基-2-甲基-4-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-丁酸的酰胺-衍生物，其用于治疗其中酶mPGES-1活性和/或表达的抑制将是有益的病症，例如炎性疾病、伤害性疼痛、自身免疫疾病、呼吸障碍、发热、癌症、炎症相关的厌食症、阿尔茨海默病和心血管疾病。
技术介绍
前列腺素(PG)是维持生理和体内稳态功能的重要脂质介质，但也诱导病理反应，例如炎症和伤害感受反应(Miller，2006)。前列腺素是由花生四烯酸(AA)合成的，花生四烯酸在磷脂酶A2(PLA2)的作用下从细胞膜中释放出来。环氧合酶同工型1和2(COX-1和COX-2)酶分别通过双氧合和过氧化反应将AA代谢成前列腺素G2(PGG2)并随后代谢成前列腺素H2(PGH2)。PGH2是四种主要的生物活性前列腺素PGD2、PGI2、PGE2和PGF2α以及前列腺素类血栓烷A2(TXA2)的共同前体，它们由细胞和组织特异性合酶和异构酶合成(图1)。前列腺素在炎症反应的产生中起关键作用(Ricciotti和FitzGerald，2011)。它们的生物合成在发炎组织中显著增加，并且它们促进急性炎症的主要体征的发展。在前列腺素类中，PGE2对炎性疼痛信号的处理具有最大的影响(Nakanishi和Rosenberg，2013)。PGE2由三种不同的PGE2合酶(synthases)合成，所述合酶是膜酶(mPGES-1，mPGES-2)或胞质(cPGS)(Hara等，2010)。在这些PGE合酶中，cPGES和mPGES-2在各种器官和组织中组成型表达，而mPGES-1，如COX-2，响应于各种炎性刺激而上调(Ikeda-Matsuo等，2005；Riendeau等，2005；Smith等，2011)。在炎症或伤害感受触发后，mPGES-1和COX-2在外周(PNS)和中枢神经系统(CNS)中被诱导，在那里它们促进PGE2的产生和慢性疼痛的发展(Zeilhofer，2007)。目前的非甾体抗炎药(NSAIDs)靶向前列腺素合成中的上游COX酶。COX-1/2非选择性抑制剂或COX-2选择性抑制剂(Coxibs)是最常用的用于炎性疼痛适应症的处方药。两类NSAIDs都与严重的心血管和胃肠道不良事件有关(Norberg等，2013a)。COX-1酶在大多数组织中组成型表达，并具有胃保护作用；因此，COX-1抑制剂可以诱导胃损伤。尽管主要在发炎组织中表达，COX-2选择性抑制剂与心血管副作用和高血压有关。研究表明，这些作用归因于COX-2介导的前列环素(PGI2)合成的抑制(Catella-Lawson等；Mcadam等，1999；Hui等，2010)。实际上，PGI2在血管扩张、抑制血小板聚集中起重要作用，并且具有心脏保护作用。mPGES-1被炎性刺激强烈上调，并促进促炎、促伤害感受(pro-nociceptive)和促血管生成PGE2的产生。靶向下游酶mPGES-1最近已作为比目前类型的NSAIDs或Coxibs更安全的替代物出现(Samuelsson等，2007；Koeberle和Werz，2009,2015a；Chen等，2015)。实际上，与其上游酶COX-1和COX-2相反，mPGES-1的抑制选择性地阻断了炎症诱导的PGE2，而不降低其它前列腺素的合成和功能。靶向mPGES-1将因此降低副作用，这归因于NSAIDs对前列腺素合成的非选择性抑制或COX-1本身的抑制(Norberg等，2013b；Koeberle和Werz，2015b)。mPGES-1在正常组织中的表达很弱，在发炎组织中上调，因此不易产生靶向副作用。缺少mPGES-1的工程小鼠是有活力的，并且不显示任何异常表型。它们显示出具有与炎症相关的减轻的症状，例如肿胀、厌食或发热，并且还具有对疼痛的减轻的敏感性(Kamei等，2004；Hara等，2010)。这些数据证实mPGES-1作为炎症相关疾病的药物靶标的有效性。此外，据报道，其表达在患有但不限于关节炎、痛风、肠病和牙周炎的患者和患有神经炎症如阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、脑缺血、癫痫、脑癌和多发性硬化的患者的发炎的组织中过表达(Fahmi，2004；Westman等，2004；Kojima等，2005；Chaudhry等，2008；Miyagishi等，2012；Akitake等，2013；Kats等，2013；Takeuchi等，2013；Ikeda-Matsuo，2017)。mPGES-1也在许多癌症中过表达，并且据报道其抑制作用在各种临床前模型中是癌症的有效治疗(Larsson等；Seo等；Yoshimatsu等；Hanaka等，2009；Beales和Ogunwobi，2010；Nakanishi等，2010；Larsson和Jakobson，2015；Sasaki等，2015；Kim等，2016；Ramanan和Doble，2017)。总之，mPGES-1和mPGES-1衍生的PGE2已经被认为在大量疾病和病症、炎性疾病、伤害性疼痛、自身免疫疾病、呼吸障碍、发热、癌症、炎症相关的厌食症、阿尔茨海默病和心血管疾病的病理机制中起作用。mPGES-1的抑制剂因此代表了治疗所有上述疾病和病症的有效选择。WO2006/063466、WO2007/059610、WO2008/058514、WO2008/071173、WO2009/130242、WO2009/146696、WO2010/034796、WO2010/100249、WO2010/127152、WO2011/023812、WO2012/055995、WO2012/076672、WO2012/110860、WO2013/038308、WO2013/072825、WO2013/118071、WO2013/153535和WO2015/158204公开了许多被认为是mPGES-1的抑制剂的化合物。WO2014/011047和WO2017/060432公开了用于治疗或预防与线粒体功能障碍相关的线粒体障碍和/或病症的2-羟基-2-甲基-4-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-丁酸的酰胺衍生物。然而，本领域仍然需要具有改善的安全性、功效和/或(口服)生物利用度特性的其它mPGES-1抑制化合物。本专利技术涉及作为mPGES-1抑制剂的这类其它化合物，因此，它们可用于治疗其中mPGES-1酶的活性和/或表达的抑制将是有益的病症，包括例如各种疾病或病症中的炎症和疼痛的预防或抑制。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术涉及由通式结构(I)表示的化合物：其中，-T是水溶性维生素E衍生物，具有核心苯并二氢吡喃基或苯并二氢吡喃基醌框架和在2-位取代的羧酸部分，其中T通过羧酸部分连接到氮，从而形成酰胺部分；-L是酰胺氮原子和末端氮原子之间的连接基，其包含1至10个任选取代的选自碳、氮和氧的骨架原子；-N*由结构(IIa)或(IIb)表示-R1和R2各自独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由通式结构(I)表示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171122 EP 17203033.01.一种由通式结构(I)表示的化合物：



其中，
-T是水溶性维生素E衍生物，具有核心苯并二氢吡喃基或苯并二氢吡喃基醌框架和在2-位取代的羧酸部分，其中T通过羧酸部分连接到氮，从而形成酰胺部分；
-L是酰胺氮原子和末端氮原子之间的连接基，其包含1至10个任选取代的选自碳、氮和氧的骨架原子；
-N*由结构(IIa)或(IIb)表示



-R1和R2各自独立地选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，或R1和R2连接在一起并从而在酰胺氮原子和末端氮原子之间形成第二连接基，或R1与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接和/或R2与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接；
-R3选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，其中所述烷基或烯基部分能够被一个或多个卤素原子、羟基部分或(卤代)烷氧基部分取代，或者当所述末端氮原子为亚胺部分的一部分时，R3不存在；或任选地R3与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接；以及
-R4选自氢(H)或C1-C6烷基，其中所述烷基部分能够被一个或多个卤素原子或(卤代)烷氧基部分取代；
-X是阴离子，优选药学上可接受的阴离子，
用于预防或抑制由mPGES-1表达或活性增强所介导的症状的治疗。


2.根据权利要求1所应用的化合物，其中，所述化合物由结构(VI)表示：



其中，N*为-NR3或-N+R3R4X-，其中，T、X、R3和R4如权利要求1所定义。


3.根据权利要求1或2所应用的化合物，其中，T由结构(IIIa)或(IIIb)表示：



其中，每个R7独立地为C1-C6烷基部分，优选每个R7为甲基。


4.根据权利要求3所应用的化合物，其中，所述化合物由结构(VIIb)表示：



其中，
每个R7是甲基；
N*为-NR3或-N+R3R4X-；
X如权利要求1中所定义，优选为Cl-；
R3如权利要求1中所定义，优选为氢；以及
R4如权利要求1中所定义，优选为氢。


5.根据权利要求1-4中任意一项所应用的化合物，其中，由mPGES-1表达或活性增强所介导的症状至少包括炎症、疼痛、肿胀、发热、血管生成和厌食中的一种或多种。


6.根据权利要求1-5中任意一项所应用的化合物，其中，所述化合物用于预防或抑制选自由以下组成的组中的疾病或病症的治疗中由mPGES-1表达或活性增强所介导的症状：
a)急性和慢性炎症；皮肤病如皮炎、湿疹、银屑病、烧伤、寻常痤疮、化脓性汗腺炎和组织创伤；内脏疾病，例如炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、憩室炎、肠易激病(IBS)、消化性溃疡、膀胱炎、(慢性)前列腺炎、胰腺炎或肾炎；耳、鼻、口和咽喉疾病，如流感、鼻炎、咽炎、扁桃体炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、耳炎和葡萄膜炎；病毒和细菌感染；炎症相关的厌食症；过敏；盆腔炎；再灌注损伤；移植排斥；肌腱炎、血管炎和静脉炎；
b)急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、创伤疼痛、牙齿或手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·M·斯密汀，J·D·拜拉斯，
申请(专利权)人：康尊知识产权公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL