一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，属于药物杂质合成领域，提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法。本发明专利技术以对硝基苯磺酰氯和2‑硝基苯酚为起始原料，经9步反应合成得到柳氮磺胺吡啶EP杂质D，通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明专利技术制备得到的柳氮磺胺吡啶杂质D，纯度可达98%以上，收率可达80%以上。本发明专利技术制备得到的柳氮磺胺吡啶杂质D可为柳氮磺胺吡啶研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

【技术实现步骤摘要】
一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法
本专利技术属于药物杂质合成领域，尤其涉及一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法。
技术介绍
柳氮磺胺吡啶{5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸}为磺胺类抗菌药，其结构式为：美国辉瑞于1941年在瑞士上市，具有抗菌、抗风湿和免疫抑制作用。柳氮磺胺吡啶在肠道内被该处细菌分解为磺胺吡啶与5-氨基水杨酸，磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，它在药物分子中主要起载体作用，阻止5-氨基水杨酸在胃和十二指肠部位吸收，仅在肠道碱性条件下，肠道微生物使重氮键断裂而释出有效成分，其机制目前认为主要是5-氨基水杨酸与大肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用，减少大肠杆菌和梭状芽胞杆菌，同时抑制肠前列腺素的合成(溃疡性结肠炎患者前列腺素增加)以及其他炎症介质(白三烯)的合成，其抗风湿作用可能是通过磺胺吡啶抑制肠道中的某些抗原性物质而产生的，从而抑制强直性脊柱炎和类风湿关节炎的免疫过程。柳氮磺胺吡啶在胃肠道几无吸收，对结缔组织有特别的亲和力，并从肠壁结缔组织中释放出磺胺吡啶，该产品尽管是老产本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)取对硝基苯磺酰氯溶解在非极性溶剂中，加入强碱、醇，所述对硝基苯磺酰氯、醇和强碱的摩尔比为(1:1:1)-(1:25:25)，在反应温度为0℃～80℃下反应8h-48h得到中间体(II)，中间体(II)的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取对硝基苯磺酰氯溶解在非极性溶剂中，加入强碱、醇，所述对硝基苯磺酰氯、醇和强碱的摩尔比为(1:1:1)-(1:25:25)，在反应温度为0℃～80℃下反应8h-48h得到中间体(II)，中间体(II)的结构式如下：



(2)取步骤(1)制得的中间体(II)溶解在极性溶剂中，加入还原剂，中间体(II)与金属催化剂的质量比为1:(0.05-0.5)，在反应温度为0～50℃下反应4h-48h得到中间体(III)，中间体(III)的结构式如下：



(3)取步骤(2)制得的中间体(III)溶解在非极性溶剂中，所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为(2:1)-(20:1)，加入过氧化试剂，中间体(III)与过氧化试剂的摩尔比为(1:1)-(1:5)，反应时间为4h-36h，制备得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构式如下：



(4)取中间体(V)邻硝基酚(CAS：88-755)溶解在非极性溶剂中，所述非极性溶剂与中间体(V)的体积比为(2:1)-(20:1)，加入有机碱与氯甲醚，中间体(V)与所述有机碱当量比为(1:1)-(1:5)，中间体(V)与氯甲醚当量比为(1:1.5)-(1:4)，反应时间为8h-48h，制备得到中间体(VI)，中间体(VI)的结构式如下：



(5)取步骤(4)制得的中间体(VI)溶解在极性溶剂中，加入金属催化剂，中间体(VI)与金属催化剂的质量比为0.05-0.5，在反应温度为0～50C℃下反应，反应时间为2h-24h，得到中间体(VII)，中间体(VII)的结构式如下：



(6)取步骤(3)制得的中间体(IV)和步骤(5)制得的中间体(VII)溶解在非质子性溶剂中，加入1-10当量的有机酸，中间体(IV)和中间体(VIII)的当量比为1:(1-1.3)，在反应温度为0-120℃下进行偶氮化反应，反应时间为8h-48h，得到中间体(VIII)，中间体(VIII)的结构式如下：



(7)取步骤(6)制得的中间体(VIII)溶解在质子性溶剂中，加入无机碱在-10℃～70℃下进行水解，反应时间为3h-36h，得到中间体(IX)，中间体(IX)的结构式如下：



(8)取步骤(7)制得的中间体(IX)溶解在非质子性溶剂中，加入酰化试剂进行酰化，所述中间体(IX)与酰化试剂的摩尔比为(1:1)-(1:5)，反应时间为2h-12h，得到中间体(X)，中间体(X)的结构式如下：



(9)取步骤(8)制得的中间体(X)溶解在非质子性溶剂中，加入有机碱与2-氨基吡啶，中间体(X)与2-氨基吡啶的摩尔比为1:3，中间体(X)与有机碱的体积比例为1:1-1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏德胜，王鹏飞，张池，刘春，魏常青，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32