一种替米考星肠溶性固体分散体及其制备方法和应用技术

一种替米考星肠溶性固体分散体及其制备方法和应用。本发明专利技术替米考星肠溶性固体分散体采用肠溶性载体和表面活性剂复配，避免了在酸中表面活性剂对替米考星的大幅增溶作用，使得替米考星在酸中溶出度低于10％，同时增加了其在缓冲液中的溶出速度和累计溶出度，使得替米考星在胃中低溶出，在肠道中快速崩解溶出，进而提高替米考星的生物利用度。本发明专利技术替米考星分散体本发明专利技术分散体通过喷雾干燥制备获得，原料简单、工艺流程短，适合规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替米考星肠溶性固体分散体及其制备方法和应用
本专利技术属于兽药制剂领域，具体涉及一种替米考星肠溶性分散体及其制备方法和应用。
技术介绍
替米考星(Tilmicosin)是以泰乐菌素的一种水解产物为前体半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治，特别是畜禽呼吸道疾病，如家畜防线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。替米考星在临床上应用非常广泛，是目前治疗畜禽呼吸道感染用量最大、最常用的药物之一。替米考星的不良反应主要是在肠道外给药时对心脏肾脏的毒性作用，因此替米考星口服给药更安全有效。替米考星用量巨大，但适口性差、胃刺激性大，因此替米考星口服制剂必须解决二个问题：一是提高替米考星的适口性，替米考星味道极苦，将替米考星口服制剂拌料后，动物拒食情况非常普遍，严重影响动物采食；二是降低替米考星的胃刺激性，替米考星口服制剂在胃中崩解释放与胃黏膜接触后，刺激胃黏膜分泌过多胃液，引起胃出血、胃溃疡。目前，为同时解决替米考星的适口性和对胃刺激性问题，则将替米考星制备为具有包衣层的肠溶制剂，如CN105125524A公开一种替米考星肠溶微丸及其制备方法，其由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外侧的包衣层构成，微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成：替米考星20-60％，泊洛沙姆1885-35％，微晶纤维素20-75％；微丸丸芯的大小不大于24目筛的筛孔孔径、且不小于28目筛的筛孔孔径；包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-20％，该专利技术能掩盖替米考星的苦味，保证制剂的酸中稳定性，减少胃溶出。CN104784123A公开一种离心法制备替米考星肠溶微丸工艺，其由以下质量百分比原料经离心制丸、微丸包衣后制成：替米考星21～26％、粘合剂10～20％、微晶纤维素23～30％和包衣材料10～20％。该专利技术提供的替米考星肠溶微丸包封率高，可很好的掩盖替米考星的苦味，且尽在肠道环境中溶出，可作为肠溶缓释试剂，解决在胃内吸收带来的不良反应CN104586875A公开一种复方替米考星肠溶颗粒的制备方法，依次包括备料、混料、制粒、包衣液制备、包衣等步骤，其中，素颗粒原料为：替米考星、粘菌素、加替沙星、甜味剂、香味剂、盐酸溴已新、口服葡萄糖、玉米淀粉、蔗糖粉、糊精、滑石粉、淀粉浆，包衣液原料为：HPMC、吐温-80、聚乙二醇6000、滑石粉、乙醇；本专利技术方法使替米考星有效成分在胃酸中不被破坏，能安全到达肠道吸收；所得复方替米考星肠溶颗粒能防治支原体、胸膜肺炎、猪肺疫等呼吸道疾病，而且还能减少拉稀、沙门氏菌病等细菌性疾病的发生，能显著提高饲料报酬。CN108478588A公开一种替米考星缓释肠溶剂及其制备方法，所述替米考星缓释肠溶剂，按照重量份计，包括：替米考星20-25份，聚维酮1-3份，载体65-80份；所述载体选自面粉、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和羟丙甲基纤维素中的一种或几种；所述制备方法是是通过混合、制粒和滚圆、干燥、过筛、包衣后再干燥的工艺制备包被替米考星预混剂。该专利技术通过改进替米考星缓释肠溶剂的配方和其制备工艺，采用挤出滚圆技术制备替米考星缓释肠溶剂，包被率大于99.99％，几乎完全能够掩盖替米考星的苦味，到达胃部胃酸的不溢出，达到猪食用后在肠道处释放，延长药物在肠道的停留时间起到缓释的作用，避免猪只食用后出现反胃呕吐的现象。上述公开的替米考星制剂所涉及辅料种类较多，且均具有包衣结构，进而需要包衣步骤，进而造成制备工艺复杂化，不利于大规模化生产。公开号108853025A(一种替米考星固体分散体及其制备方法)和109953997A(一种替米考星制剂的制备方法)分别公开了替米考星固体分散体的制备方法，用水溶性高分子材料聚乙二醇6000和泊洛沙姆188作为载体，虽解决了替米考星的适口性差，提高了替米考星水溶性，但并未解决替米考星的胃刺激性问题。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供一种替米考星肠溶性固体分散体，所述肠溶性分散体的制备方法简单，适合大规模生产，在酸性介质中2小时溶出量小于10％、在缓冲盐介质中2小时累计溶出度大于90％。一种替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，按重量计，包括：10-35份替米考星、50-85份肠溶性载体，3-12份表面活性剂；所述肠溶性载体选自聚丙烯酸树脂(优选EudragitL100和/或EudragitLS100)、羧甲乙纤维素(缩写为CMEC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(缩写为CAP)和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(缩写为HPMCP，优选HPMCPHP55和/或HPMCPHP55S)中的一种或多种；所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠(缩写为SDS)、十六烷基三甲基溴化铵(缩写为CTAB)、泊洛沙姆188和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)中的一种或多种。优选的，所述肠溶性载体选自EudragitL100、EudragitS100和邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或两种。采用此三种肠溶性载体与表面活性剂复配时，可有效降低表面活性剂在酸性介质中对替米考星的增溶作用，降低替米考星在酸性介质中的溶出度，同时增大替米考星在缓冲介质中的溶出速度。优选的，所述表面活性剂选自十六烷基三甲基溴化铵和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或两种。采用此三种表面活性剂与肠溶性载体复配时，可有效增大替米考星在缓冲介质中的溶出速度，同时对减少在酸性介质中的增溶作用。优选的，按重量份计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括17.5～27.5份替米考星、55～80份肠溶性载体和5～10份表面活性剂。优选的，按重量份计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括20～27份替米考星、60～75份肠溶性载体和5.5～9.5份表面活性剂。优选的，按重量计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括25份替米考星、67.5份肠溶性载体和7.5份表面活性剂。当替米考星肠溶性分散体按此比例混合制备时，具有更好的体外溶出效果，生物利用度和临床疗效。本专利技术还提供上述替米考星肠溶性固体分散体的制备方法，该方法工艺简单，适合大规模制备。一种替米考星肠溶性固体分散体的制备方法，包括以下步骤：(1)按配比称取替米考星、肠溶性载体和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；(2)将原料混合物加入到有机溶剂中，40-80℃下，充分搅拌0.25-1.5小时至原料混合物溶解，得到混合物溶液；(3)将步骤(2)所得混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。优选的，步骤(2)中，所述有机溶剂选自80-100％(v/v)甲醇/水溶液、异丙醇/水溶液、乙腈/水溶液、丙酮/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或两种。优选的，步骤(2)中，50-70℃下，搅拌0.5-1小时。优选的，步骤(3)中，所述喷雾干燥的参数为：入口温度55-75℃、出口温度35-55℃、雾化压力3-6k本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，按重量计，包括：10-35份替米考星、50-85份肠溶性载体，3-12份表面活性剂；所述肠溶性载体选自聚丙烯酸树脂、羧甲乙纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或多种；所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、泊洛沙姆188和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种。/n

【技术特征摘要】
1.一种替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，按重量计，包括：10-35份替米考星、50-85份肠溶性载体，3-12份表面活性剂；所述肠溶性载体选自聚丙烯酸树脂、羧甲乙纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或多种；所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、泊洛沙姆188和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种。


2.根据权利要求1所述替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，所述肠溶性载体选自EudragitL100、EudragitS100和邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或两种。


3.根据权利要求2所述替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂选自十六烷基三甲基溴化铵和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或两种。


4.根据权利要求1～3任一项所述替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，按重量份计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括17.5～27.5份替米考星、55～80份肠溶性载体和5～10份表面活性剂；优选的，按重量份计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括20～27份替米考星、60～75份肠溶性载体和5.5～9.5份表面活性剂；优选的，按重量计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括25份替米考星、67.5份肠溶性载体和7.5份表面活性剂。


5.权利要求1～4任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍涛，李成洪，唐达，付利芝，邓余，陈诚，黄升，
申请(专利权)人：重庆市畜牧科学院，
类型：发明
国别省市：重庆;50