6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种6‑氟‑3‑哌啶‑4‑基‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其包括下述步骤：(1)(2,4‑二氟苯基)‑4‑哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合，加热进行反应；所用的醇为正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；(2)在反应液中加入碱，保温进行环合反应，过滤，分离有机相，有机相中加盐酸反应成盐，即得。本发明专利技术的制备方法采用一锅法合成6‑氟‑3‑哌啶‑4‑基‑1,2‑苯并异噁唑，环合反应中无需控制水分含量小于0.5％，减少了所用的试剂的种类，减少了工艺过程中的过滤、干燥、浓缩等操作步骤，简化了工艺流程，同时降低了三废的排放，提高了产率，且所得到的产品纯度高，杂质含量低。

【技术实现步骤摘要】
6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及化学合成领域，尤其涉及一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法。
技术介绍
6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐是制备帕利哌酮、伊潘立酮等药物的关键中间体，其CAS号为84163-13-3，具体结构式如下：该中间体目前合成方法已有专利CN106831742、US005147881进行报道，通过原料(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐和盐酸羟胺肟化，再环合得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸。合成路线如下：专利US5147881中报道了，(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、盐酸羟胺和三乙胺在乙醇溶液回流，冷却、过滤得到中间体肟盐酸盐；中间体肟盐酸盐和氢氧化钠水溶液中回流环合，萃取、浓缩、过柱分离，盐酸成盐、过滤得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸。该专利使用水作为溶剂进行环合，游离的中间体肟和6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑在水中的溶解度差，造成反应不完的杂质多，需要通过过柱分离才能得到较纯的产品，不利于工业化生产。专利CN106831742A公开的方法中，(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、盐酸羟胺和三乙胺在乙醇溶液回流，冷却、过滤得到中间体肟盐酸盐；中间体肟盐酸盐和氢氧化钾在无水甲醇中回流环合，冷却、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，再溶解在丙酮中加甲醇氯化氢溶液成盐，过滤得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸。该专利使用了氢氧化钾在无水甲醇中进行环合，解决了专利US5147881中溶解度差、杂质多等问题。该专利存在问题：1)在后处理过程中需要通过无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩和丙酮成盐的等步骤，除去产品的无机盐，工艺复杂，收率低；2)工艺中使用无水甲醇、无水硫酸镁、丙酮、甲醇氯化氢溶液等原料和溶剂，三废多对环境污染大；3)溶剂甲醇需要水分含量小于0.5％，对甲醇水分要求高。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题在于克服现有的6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备工艺复杂，收率低，三废多，反应条件严苛等的缺陷，提供一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法。本专利技术的制备方法采用一锅法合成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑，环合反应中无需控制水分含量小于0.5％，减少了所用的试剂的种类，且减少了工艺过程中的过滤、干燥、浓缩等操作步骤，简化了工艺流程，同时降低了三废的排放，提高了产率，并且，本专利技术的制备方法所得到的产品纯度高，杂质含量低。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其包括下述步骤：(1)(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合，加热进行反应；所述醇为正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；(2)在反应液中加入碱，保温进行环合反应，过滤，分离有机相，有机相中加盐酸反应成盐，即得。步骤(1)中，所述碱可为本领域常规使用的碱，可以是有机碱和/或无机碱，较佳地为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和三正丁胺中的一种或多种。所述碱可以固态形式或溶液形式进行添加。步骤(1)中，所用的溶剂为所述醇和水的混合溶剂。所述水的用量较佳地占所述醇和水的总重量的5％～50％，更佳地为5％～30％。步骤(1)中，所述加热的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述加热的目标温度一般为回流温度，较佳地为70～80℃。步骤(1)中，所述反应的方法和其他条件可为本领域常规的方法和条件。(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺以及溶剂的用量均可按本领域常规方法确定或选择。所述反应一般是在加热的目标温度下进行，较佳地为70～80℃；所述反应的时间以反应完全为准，通常反应原料的含量在0.5％以下，例如0.3％、0.15％、0.10％、0.05％或0.03％以下，即认为反应完全。本专利技术的制备方法采用一锅法合成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑，按本领域常识，在步骤(1)的反应完成后，直接进行步骤(2)，而不进行额外的后处理操作。步骤(2)中，所述碱可为本领域常规使用的碱，较佳地为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。所述碱可以固态形式或溶液形式进行添加。步骤(2)中，所述环合反应的方法和条件可为本领域此类环合反应常规的方法和条件。所述环合反应的温度较佳地为50-60℃。所述环合反应的时间以反应完全为准，通常中间体肟化合物(即(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟)的含量在0.2％以下，例如0.15％、0.10％、0.05％、0.03％或0.01％以下，即认为反应完全。所述环合反应后，反应体系中即生成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐。步骤(2)中，所述过滤和分离有机相的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。所述分离有机相通常通过静置分层进行。步骤(2)中，所述加盐酸反应成盐的方法和条件可为本领域此类成盐反应常规的方法和条件。所述盐酸的添加量一般以使体系pH为1.5～2.2为准，例如pH为2.0。步骤(2)中，所述加盐酸反应成盐之后，可以进行本领域常规的后处理操作。所述后处理操作通常包括但不限于过滤和/或干燥。在本专利技术的优选实施方式中，所述后处理不包括色谱柱分离和重结晶。在本专利技术的制备方法中，所用的试剂不包括无水硫酸镁、丙酮和甲醇氯化氢溶液中的任一种。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：(1)本专利技术的制备方法采用一锅法合成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑，环合反应中无需控制水分含量小于0.5％，减少了所用的试剂的种类，且减少了工艺过程中的过滤、干燥、浓缩等操作步骤，简化了工艺流程，同时降低了三废的排放，提高了产率。(2)本专利技术的制备方法，所得到的产品纯度高，其中羟基杂质小于0.1％，烷氧基杂质未检出。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下述实施例中，若未明确说明，百分比为重量百分比。下述实施例中，有关物质的检测方法如下：色谱柱：Kromasil100-5C184.6×250mm，5μm；流动相A：0.05mol/L磷酸二氢铵溶液；流动相B：乙腈；流速：1.0ml/min；检测波长：UV238nm；进样量：10μl；柱温：45℃；洗脱梯度：含量检测方法如下：色谱柱：Kromasil100-5C184.6×250本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：/n(1)(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合，加热进行反应；所述醇为正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；/n(2)在反应液中加入碱，保温进行环合反应，过滤，分离有机相，有机相中加盐酸反应成盐，即得。/n

【技术特征摘要】
1.一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合，加热进行反应；所述醇为正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；
(2)在反应液中加入碱，保温进行环合反应，过滤，分离有机相，有机相中加盐酸反应成盐，即得。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和三正丁胺中的一种或多种。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水的用量占所述醇和水的总重量的5％～50％。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水的用量占所述醇和水的总重量的5％～30％。


5.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：林庆，朱建荣，董志江，邹智伟，任小娟，谢作念，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上虞京新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33