天然产物Streptochlorin及其衍生物的制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了天然产物Streptochlorin的衍生物的制备方法。本发明专利技术还公开了天然产物Streptochlorin及其衍生物在杀灭农作物致病菌中的应用。本发明专利技术的天然产物Streptochlorin及其衍生物具有良好的杀菌活性，可以运用到由真菌，细菌和病毒引起的农作物病害中，本发明专利技术的天然产物Streptochlorin及其衍生物表现出了高效和/或广谱的杀菌活性。

Preparation and application of natural product streptochlorin and its derivatives

【技术实现步骤摘要】
天然产物Streptochlorin及其衍生物的制备方法和应用
本专利技术涉及农用杀菌剂，具体涉及天然产物Streptochlorin及其衍生物的制备方法和在杀菌方面的应用。
技术介绍
天然产物Streptochlorin是1988年日本科学家H.Watanabe等从海洋Streptomycessp.中分离得到的一种小分子吲哚生物碱，通过X光单晶衍射的方法鉴定出其结构为4-氯-5-(3’-吲哚基)-噁唑。据文献报道Streptochlorin具有抗血管形成、抗微生物、抗细胞增殖和抗癌的活性，该化合物在微摩尔浓度也能有效抑制内皮细胞入侵以及血管内皮细胞生长因子(VEGF)受激的微管形成，而对正常细胞不产生毒害。此外，Streptochlorin能够抑制新开发的基于细胞报告基因检测的TNF-α诱导的NF-κB活化。经查阅相关资料得知关于Streptochlorin及其衍生物的专利报道较少，主要集中于对癌细胞的抑制作用的研究，而鲜见其作为农用杀菌剂的相关报道。而本专利技术所示的Streptochlorin及其衍生物亦未见公开，根据对杀菌活性的研究，本专利技术设计合成了一系列新型的Streptochlorin衍生物。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是提供了天然产物Streptochlorin的衍生物。本专利技术还要解决的技术问题是提供了天然产物Streptochlorin的衍生物的制备方法。本专利技术最后要解决的技术问题是提供了天然产物Streptochlorin的应用。本专利技术通过对Streptochlorin结构进行修饰改造，达到改善Streptochlorin类衍生物的理化性质，提高其杀菌活性，扩大其杀菌谱的目的。本专利技术亦涉及应用这些化合物及其组合物进行杀菌的方法。技术方案：为了解决上述技术问题，本专利技术提供了天然产物Streptochlorin的衍生物，其结构式如式(I)所示：式(I)，其中，X为F，Cl或Br中的一种；R分别选自H、C1-C2的烷基、C2-C3的取代或非取代烯烃基、C2-C3的取代或非取代酰基、C2-C4的酯基、环氧烷基、环烷基和取代苯基中的一种。其中，所述X为F、Cl或Br中的一种；R为CH3、CH3CH2、CH2＝CHCH2、CCl2＝CHCH2、CH3CO、CH3CH2CO、CH3CH2SO2、ClCH2CO、Cl2CHCO、CCl3CO、CH3CHClCO、CH3OCO、CH3OCH2CO、CH3CH2OCOCH2、CH3CH2OCOCO、2，4-di-F-C6H3CH2、中的一种。根据本专利技术的一种优选的实施方式，X为Cl或Br；R为ClCH2CO、Cl2CHCO、CCl3CO、CH3OCH2CO或CH3CH2OCOCO中的一种。根据一种具体的实施方式，X为Cl；R为ClCH2CO；或者，X为F，R为Cl2CHCO；或者，X为F；R为CCl3CO；或者，X为F；R为CH3OCH2CO；或者，X为F；R为CH3CH2OCOCO；或者，X为Cl；R为Cl2CHCO；或者，X为Cl；R为CCl3CO；或者，X为Cl；R为CH3OCH2CO；或者，X为Cl；R为CH3CH2OCOCO；或者，X为Br；R为ClCH2CO；或者，X为Br；R为Cl2CHCO；或者，X为Br；R为CH3OCH2CO。本
技术实现思路
还包括所述的天然产物Streptochlorin的衍生物制备方法，包括以下步骤：1)将吲哚与三氯氧磷在碱性条件下发生Vilsmeier-Haack反应，得到如式(II)所示的化合物2；式(II)；2)将步骤1)得到的化合物2进行苯磺酰基化保护，得到如式(III)所示的化合物3：式(III)；3)将步骤2所得的化合物3与对甲基苯磺酰甲基异腈发生VanLeusen噁唑合成反应，在树脂作用下得到如式(IV)所示的化合物4：式(IV)；4)将步骤3所得的化合物4与N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺发生亲核取代反应得到式(V)所示的化合物5：式(V)其中，X为Cl或Br；5)在碱和溶剂存在下，将步骤4所得的化合物5与通式为RZ的亲核试剂发生取代反应，其中，Z为Cl或Br或F，得到式(I)所示的化合物6：式(I)其中，X为Cl或Br；R分别选自H、C1-C2的烷基、C2-C3的取代或非取代烯烃基、C2-C3的取代或非取代酰基、C2-C4的酯基、环氧烷基、环烷基和取代苯基中的一种。本专利技术的天然产物Streptochlorin的衍生物制备方法的合成路线如下：本专利技术中使用的溶剂可以为四氢呋喃、乙二醇二甲醚。具体种类可以根据本领域的选用原则进行选择，为本领域技术人员所熟知。本领域技术人员应该理解的是，本专利技术所述的方法还可以包括对所得产物进行提纯的步骤，对于提纯的方法没有特别的要求，可以采用本领域技术人员常规使用的各种提纯方法，例如，可以采用萃取剂萃取，干燥剂干燥，并通过柱层析等方法除杂。其中，所述步骤1)中的碱性条件使用的碱为氢氧化钠，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。其中，所述步骤2)中的碱性条件使用的碱为氢化钠，溶剂为四氢呋喃，苯磺酰基化保护所用试剂为苯磺酰氯，因吲哚NH存在弱酸性，需要强碱拔氢，以有利于下一步引入取代基，若选用其他碱，如NaOH，KOH等，会影响引入取代基效果，造成反应时间长和反应产率低。其中，所述步骤3)中的溶剂为四氢呋喃∶甲醇＝1∶1，混合溶剂的使用有利于提高反应效率；树脂为Ambersep900OH-树脂，在催化噁唑的环化反应的同时，也起到提供碱性条件，便于保护基团苯磺酰基脱去，一步反应完成两个结构位点的变化。其中，所述步骤4)中溶剂为四氢呋喃∶四氯化碳＝1∶1，卤代反应通常选用四氯化碳作为溶剂，四氢呋喃对底物溶解性好，混合溶剂的使用有利于在保证反应进行的同时提高反应效率。卤代试剂选用N-溴代琥珀酰亚胺和N-氯代琥珀酰亚胺，结构如式(V)所示的化合物与卤代试剂的摩尔比为1∶1-1.5，优选为1∶1.1，由于噁唑环可卤代位点较多，为提高卤代选择性，卤代试剂分批加入，先加入0.6当量，TLC监测反应进度，待产物点大量形成后再加入余下的0.5当量，可以保障反应物反应完全，提高产率。其中，所述步骤5)中碱性条件使用的碱为氢化钠，溶剂为四氢呋喃，温度为20-50℃，优选为40-45℃，温度低会造成反应时间长，温度高会造成产物变质；结构如式(V)所示的化合物与通式为RZ的化合物和碱的摩尔比为1∶1-2∶1-2，优选为1∶2∶2，可以保障反应物反应完全，提高产率；反应时间5-10小时，优选为8h，通常TLC监测反应进程，时间短会造成反应不完全，时间长会有副反应发生，影响产率。进一步优化加热条件后，采用微波辅助加热的方法，通过反应时间、温度和溶剂等条本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.天然产物Streptochlorin的衍生物，其结构式如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.天然产物Streptochlorin的衍生物，其结构式如式(I)所示：



式(I)，其中，X为F，Cl或Br中的一种；R分别选自H、C1-C2的烷基、C2-C3的取代或非取代烯烃基、C2-C3的取代或非取代酰基、C2-C4的酯基、环氧烷基、环烷基和取代苯基中的一种。


2.根据权利要求1所述的天然产物Streptochlorin的衍生物，其特征在于，所述X为F、Cl或Br中的一种；R为CH3、CH3CH2、CH2＝CHCH2、CCl2＝CHCH2、CH3CO、CH3CH2CO、CH3CH2SO2、ClCH2CO、Cl2CHCO、CCl3CO、CH3CHClCO、CH3OCO、CH3OCH2CO、CH3CH2OCOCH2、CH3CH2OCOCO、2，4-di-F-C6H3CH2、中的一种。


3.权利要求1～2任一项所述的天然产物Streptochlorin的衍生物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将吲哚与三氯氧磷在碱性条件下发生Vilsmeier-Haack反应，得到如式(II)所示的化合物2；



2)将步骤1)得到的化合物2进行苯磺酰基化保护，得到如式(III)所示的化合物3：



3)将步骤2所得的化合物3与对甲基苯磺酰甲基异腈发生VanLeusen噁唑合成反应，在树脂作用下得到如式(IV)所示的化合物4：



4)将步骤3所得的化合物4与N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺发生亲核取代反应得到式(V)所示的化合物5：



其中，X为Cl或Br；
5)在碱和溶剂存在下，将步骤4所得的化合物5与通式为RZ的亲核试剂发生取代反应，其中，Z为Cl或Br或...

【专利技术属性】
技术研发人员：张明智，施展，刘畅，章维华，
申请(专利权)人：南京农业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32