一种地西他滨中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药合成领域，公开了一种地西他滨中间体(Ⅴ)的制备和纯化方法；该制备方法为：2‑脱氧‑D‑核糖衍生物(Ⅲ)、用六甲基二硅氮烷活化的5‑氮杂胞嘧啶(Ⅳ)在催化剂的作用下，发生偶联反应、纯化得到地西他滨中间体(Ⅴ)。该方法操作简便，不需要硅胶柱纯化产品，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种地西他滨中间体的制备方法
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种地西他滨中间体的制备方法。
技术介绍
地西他滨(Decitabine，又名Dezocitadine)，化学名：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，是2′-脱氧胞苷的类似物，具体结构式为(Ⅰ)：地西他滨由美国SuperGen公司研制的一种特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，它能被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐的形式与DNA掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制DNA合成诱导细胞死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。2004年完成Ⅲ期临床后，SuperGen公司将全球研究、生产销售开发权转让给MGI药品公司。2006年5月在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)，现今，地西他滨开展的临床试验有29个之多，治疗急性髓性白血病的研究已进入Ⅲ期临床。文献报道了地西他滨的一些合成方法。PISKALA报道的地西他滨的合成路线为：用三甲基硅烷保护的二氢-S-三嗪和氯代脱氧核糖在四氯化锡的催化作用下缩合得到产物。季竞竞等报道了另一条地西他滨的合成路线，他们以2-脱氧-D-核糖为原料，在吡啶作用下与醋酐反应得到1，3，5-三-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖，其与用HMDS活化的5-氮杂胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯催化下得到缩合产物，然后氨解脱保护，甲醇重结晶得到地西他滨。这些报道都没有公开最后产物α，β两种异构体(地西他滨是β型)是如何分离的，同时α，β两种异构体分离是较困难的，这使得地西他滨的生产成本很高。近年来，开发毒性低、抗肿瘤和抗病毒活性高的核苷类似物已成为研究热点，尤其是β构型的单一对映体更受到广泛关注。由于β构型的核苷类似物与天然核苷具有更好的相似性，因而如何以更经济的方法立体选择性合成β构型的核苷类似物，也是一直需要解决和改进的技术难点。地西他滨是β型异构体，现有的制备技术得到的通常是α，β的混旋体，然后通过重结晶技术获得地西他滨，收率的高低取决于地西他滨偶联反应步骤生成的中间体α，β的含量比例；在WO2009086687A1的制备方法中采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基的合成策略，能够方便的脱去保护基，但该工艺在反应位点上采用了甲氧基取代，在制备α、β混旋的地西他滨前体1-(2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮时，该工艺公开的α∶β＞3：2，合成目标产品β型异构体比例较小，而且收率低，不能满足现代工业化生产的需要。CN102070679A已经明确采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基，反应位点上采用了乙酰氧基取代，在制备α、β混旋的地西他滨时α∶β＝1∶1，合成目标产品β型异构体比例较小。CN102037003A得到合并的端基异构体，最高可达α∶β＝12∶88。同样路线CN108239128A以1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖为原料进行偶联得关键中间体，经检测：β构型80.8％，α构型12.2％，最大单杂1.5％。CN102209467A以1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖为原料进行耦合得关键中间体，α端基异构体与β端基异构体的比例为15～30％∶40～60％。CN103739636A一种合成地西他滨的路线，尽管该工艺简单、操作简便，但是该方法还存在选择性差，β-异构体收率低的问题。文献(JournalofOrganicChemistry，51(16)，3211-13；1986)报道了一种地西他滨的合成方法，以2-脱氧-D-核糖为原料，与甲醇反应得到甲苷，3，5-二羟基用9-芴甲氧羰基保护，然后与氯化氢反应得到1-氯芴糖，1-氯芴糖再与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶反应，然后脱保护基，精制后得到地西他滨。α∶β＝1:0.9。CN102827224A以2-脱氧-D-核糖为原料，与甲醇反应得到甲苷，3，5-二羟基用9-芴甲氧羰基保护，然后与氯化氢反应得到1-氯芴糖，1-氯芴糖再与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶反应，得到产物α、β异构体最高比例α∶β＝1∶1.31。可见，在地西他滨的制备过程中，对于糖基的制备来说，根据2-脱氧-D-核糖的C-1位离去基团的不同，可分成几条路线，同时也总结出了离去基团的活性：1)离去基团为乙酰基，优势是活性高，易于离去；2)离去基团为氯，反应周期长，生产效率低，氯化物不稳定，不易保存；3)离去基团为烷氧基，如甲氧基，活性不高。同时，糖环上的保护基对β/α异构体的比例有着决定性的影响，既考虑C-1保护基的活性、稳定性，还要考虑糖环上的3位和5位保护基在空间上要有一定大小。现有技术中，存在生成的产物中β异构体所占比例偏少的问题。在糖苷键的生成过程中，由于立体效应和电子效应，糖环上的3位和5位取代基对糖环上的C-1产生影响，即会影响β/α异构体的比例；探寻一条以提高β异构体的比例合成路线，是函待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术提供一种地西他滨中间体的制备方法。通过该方法合成的地西他滨的关键中间体中，β异构体的含量比例有较大提高；很好的解决了现有技术的缺陷。本专利技术公开的一种地西他滨中间体的制备方法包括以下两个步骤：其中，地西他滨中间体(Ⅴ)的结构式为：2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的结构式为：步骤d：5-氮杂胞嘧啶的活化；在硫酸铵的催化下，5-氮杂胞嘧啶在六甲基二硅胺(HMDS)中回流溶解，减压蒸除溶剂，得到5-氮杂胞嘧啶活化产物中间体(Ⅳ)，直接用于下一步反应；或者加入步骤e的反应溶剂中制成悬浮液。步骤e：2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)、六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶中间体(Ⅳ)在催化剂的作用下，发生缩合反应、纯化得到地西他滨中间体(Ⅴ)。步骤d中，所述的5-氮杂胞嘧啶与HMDS以及硫酸铵的质量之比为1：0.5～10：0.001～0.1，优选1：3～10：0.01～0.1。在步骤e中，所述2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和5-氮杂胞嘧啶的摩尔投料比为1：1～1.3。所述反应催化剂为无水四氯化锡或TMSOTf，优选TMSOTf。所述2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和TMSOTf的摩尔投料比为1：0.9～1.3。所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1、2-二氯乙烷、乙腈中的一种或几种，优选乙腈。所述反应温度为-10～30℃，优选0～10℃。在一优选方案中，步骤e后处理时纯化操作：减压蒸除溶剂后，剩余物溶于良性溶剂，然后将该溶液滴加到不良溶剂中，搅拌析晶，过滤，洗涤，减压烘干，得到地西他滨中间体(Ⅴ)。所述良性溶剂选择为酯类溶剂，本专利技术选择为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙脂中的一种或两种。所述不良溶剂选择为石油醚、正己烷、环己烷、庚烷中的一种或两种。2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和良本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地西他滨中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种地西他滨中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：



步骤d：5-氮杂胞嘧啶的活化；在硫酸铵的催化下，5-氮杂胞嘧啶在HMDS中回流溶解，减压蒸除溶剂，得到5-氮杂胞嘧啶活化产物中间体Ⅳ，直接用于下一步反应；
步骤e：2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)、六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶中间体Ⅳ在催化剂的作用下，反应溶剂中发生缩合反应、纯化得到地西他滨中间体Ⅴ。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d中，5-氮杂胞嘧啶与HMDS以及硫酸铵的质量之比为1：(0.5～10)：(0.001～0.1)。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e中，2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和5-氮杂胞嘧啶摩尔投料比为1：1～1.3。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e中，反应催化剂为无水四氯化锡或TMSOTf，优选TMSOTf。


5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤e中，2-脱氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：白文钦，唐贞波，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37