一种固体酸催化合成地西他滨关键中间体的方法技术

本发明专利技术属于药物化学的技术领域，涉及一种固体酸催化合成地西他滨关键中间体(式Ⅱ)的方法，使用二氧化硅负载的四氯化锡(SnCl

【技术实现步骤摘要】
一种固体酸催化合成地西他滨关键中间体的方法
本专利技术属于药物化学的
，具体涉及一种固体酸催化合成地西他滨关键中间体的方法。
技术介绍
地西他滨(decitabine，式Ⅰ)化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，主要用于治疗骨髓增生异常症。由美国SuperGen公司开发并在2006年上市。地西他滨具有独特的甲基化转移酶抑制剂效果，体内由2’-脱氧苷胞酸类物质转化为5’-脱氧苷胞酸类物质，在DNA聚合酶的作用掺入DNA中，抑制DNA的合成及甲基化，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。关于地西他滨的合成路线有很多，主要分为三种方法。第一种是阿扎胞苷脱氧法，以阿扎胞苷为原料，首先保护3’和5’位羟基，然后脱去2’位的羟基，再脱去3’和5’位羟基保护基生成地西他滨。路线如下：TiPSCh:1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷；TTMSS：三-(三甲基硅基)硅烷；ALBN：偶氮二异丁腈。第二种是异氰酸酯法，即1964年Pliml和Storm最早合成地西他滨的方法，是保护的2-脱氧-D-核糖与脲环合后经脱保护制备地西他滨。路线如下：此方法使用昂贵的异氰酸银，糖苷化后再合环，合成路线较长，异构体难分离，且操作条件苛刻，采用较少。第三种是5-氮杂胞嘧啶直接糖苷化法：5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅氮烷(HMDS)反应制备硅基保护物。然后与保护的2-脱氧-D-核糖直接缩合，然后脱去保护基，异构体分离得到地两他滨。这种方法的原料易得、操作简单，是目前工业生产中使用的主要方法，也是研究热点。路线如下：根据2-脱氧-d-核糖的1位离去基团L的不同及3，5位羟基保护基R的不同形成不同的合成路线。专利CN1018201278A，CN102010455A，CN103739636A，EP2050757，EP2048151，US2010249394，CN101560232A和WO2010129211公布了地西他滨的合成方法，这些都是在方法三的基础上发展而来的。糖苷化反应主要使用四氯化锡(SnCl4)、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)等无机或有机路易斯酸催化，这些催化剂后处理过程复杂、收率低、产物纯度低，通常需经柱层析才可用于后续反应。此外，糖苷化产物中β构型很难占到绝对的优势。目前现有技术中未发现可以使糖苷化反应以高比例生成β构型产物的催化剂，在一些文献中(例如CN108239128A)三氟甲磺酸或三氟甲磺酸盐催化的糖苷化反应β/α比例可达到2.5以上，但是大部分以四氯化锡催化的糖苷化反应的β/α比例仍为1左右。综上，为了解决β构型产物的比例和收率，急需寻求一种新的合成路线。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种固体酸催化合成地西他滨关键中间体的方法。本专利技术采用固体酸催化剂代替传统路易斯酸催化剂，反应完毕后过滤即可除去固体酸催化剂，大大简化了后处理程序，中间体收率及β/α比例都显著提升。本专利技术的具体技术方案为：一种固体酸催化合成地西他滨关键中间体的方法，中间体如式Ⅱ所示，该方法包括如下步骤：低温下，在有机溶剂和固体酸催化剂存下，5-乙酰基-2-(乙酰基甲基)-3-乙酰基-2-脱氧-D-核糖(式Ⅲ)与2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪(式Ⅳ)发生糖苷化反应，得到中间体II；反应式如下：所述的低温为-10～10℃；所述的固体酸为SnCl4/SiO2。所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上混合物。优选三氯甲烷。所述化合物Ⅲ、化合物Ⅳ摩尔量比为1:1.1～1.3。所述化合物Ⅲ、固体酸催化剂摩尔量比为1:0.3～0.5，其中，固体酸催化剂的摩尔量以负载酸的摩尔量计。所述化合物Ⅲ与有机溶剂质量体积比为1:10～15，g/ml。所述反应在结束后经过滤除去固体酸，后用碱淬灭滤液，所述碱为有机碱或无机碱；所述有机碱为三乙胺或吡啶。所述无机碱为Na2CO3，NaHCO3，NaOH，LiOH中的一种或两种以上混合物，优选NaHCO3。另外，使用不同目数或者粒径硅胶负载的四氯化锡催化糖苷化反应时均可顺利进行，但产物中β/α构型的比例却有明显差异。本专利技术对其粒径规格进行了进一步筛选，所述SiO2粒径为200μm～140μm，130μm～80μm，70μm～30μm三种规格。在一优选实施方案中，TLC检测反应完毕。过滤，滤液分别用碱或碱的水溶液、饱和食盐水洗涤，将有机相减压浓缩，得到地西他滨关键中间体。本专利技术的优势在于：1.本专利技术提高了糖苷化反应的选择性，中间体β/α比例构型可达到7.7以上，收率80％以上。2.使用二氧化硅负载的四氯化锡代替传统的路易斯酸催化剂，避免了后处理时易乳化的问题，处理简单，适合工业化生产。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术，应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。地西他滨关键中间体纯度为HPLC法测定，HPLC条件为：归一化法，色谱柱C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：甲醇：乙腈：水＝40：35：25；检测波长240nm；流速1.0ml/min。本专利技术所用的物料来源:购自市场或者现有技术公开的方法制备得到。如本法专利技术所用的中间体III和IV可购买得到，或者利用现有技术制备得到，但是并不限制本专利技术的保护范围。实施例1中间体Ⅲ的制备在配有机械搅拌的250ml三口烧瓶中加入Ⅵ(200g)和新蒸吡啶(600ml)。通氮气，将反应液降温至0～5℃，缓慢滴加乙酸酐(471g)，滴加完毕后将反应液升温至室温反应25h，TLC(展开剂：乙酸乙酯)检测反应完毕。向反应液中加入1000ml三氯甲烷，用饱和碳酸氢钠调节反应液至pH值7～8，分液。有机相分别用1000ml1N盐酸、1000ml5％碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸干，得Ⅲ的油状物280.5g；备用。实施例2中间体Ⅳ的制备向100ml三口烧瓶中依次加入Ⅶ(150g)，HMDS(600ml)，硫酸铵(2.5g)，加热至回流，反应液溶清后继续回流反应4h，减压蒸干。得Ⅳ的白色固体310.5g，备用。实施例3固体酸催化剂SnCl4/SiO2制备称取10g粒径200μm～140μm的SiO2在稀硝酸中浸泡24h，过滤，用去离子水冲洗至中性，烘干备用。将烘干的SiO2、15gSnCl4加入到200ml乙醇中，加热至回流，保温反应4h后减压蒸干得固体催化剂26g。备用。地西他滨关键中间体(Ⅴ)的制备取中间体Ⅲ的油状物20g(0.077mol)，中间体Ⅳ21.6g(0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体酸催化合成地西他滨关键中间体的方法，中间体如式Ⅱ所示，其特征在于，该方法包括如下步骤：低温下，在有机溶剂和固体酸催化剂存下，5-乙酰基-2-(乙酰基甲基)-3-乙酰基-2-脱氧-D-核糖(式Ⅲ)与2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪(式Ⅳ)发生糖苷化反应，得到中间体II；反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种固体酸催化合成地西他滨关键中间体的方法，中间体如式Ⅱ所示，其特征在于，该方法包括如下步骤：低温下，在有机溶剂和固体酸催化剂存下，5-乙酰基-2-(乙酰基甲基)-3-乙酰基-2-脱氧-D-核糖(式Ⅲ)与2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪(式Ⅳ)发生糖苷化反应，得到中间体II；反应式如下：





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的低温为-10～10℃；所述的固体酸为SnCl4/SiO2。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述SiO2粒径规格为200μm～140μm，或130μm～80μm，或70μm～30μm。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上混合物。...

【专利技术属性】
技术研发人员：白文钦，郑艺，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37