本发明专利技术属于医药合成领域，提供了一种5‑脱氧‑D‑核糖衍生物(Ⅲ)，使用该衍生物(Ⅲ)制备卡培他滨时，立体选择性好，收率高。本发明专利技术并提供了一种该衍生物的制备方法，其制备方法包括：步骤a：5‑脱氧‑D‑核糖1位羟基的氧甲基化；步骤b：2，3位羟基用Fmoc‑进行保护；最后对1位用乙酰化进行保护。该方法操作简便，不需要特殊设备，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种5-脱氧-D-核糖衍生物
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种5-脱氧-D-核糖衍生物及制备方法和用途。
技术介绍
卡培他滨(capecitabine)，化学名称为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，结构式如式Ⅰ所示：卡培他滨是罗氏公司研发的新型5-氟胞嘧啶前体药物，是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂；它本身无细胞毒性，在体内通过独特的三步酶促反应，于肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶(5-Fu)发挥高度选择性的抗肿瘤作用，具有明显的细胞靶向性和模拟持续5-Fu静脉滴注的药动力学特性，对多种实体肿瘤有较强的活性。1998年9月获美国FDA批准，临床用于治疗对紫杉醇和多柔比星等药物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，2003年4月以相同适应症在日本上市。2001年FDA批准本品用于治疗转移性结肠直肠癌。卡培他滨还可以与多种药物联合应用，有较好的疗效。卡培他滨的合成路线主要有以下几条：路线一；【NobouShimmaetal,Bioorganic&MedicinacalChemistry,2000(8)1697-1706】该路线采用三乙酰基-5-脱氧核糖与活化的5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应得到中间体1，中间体1在吡啶提供的碱性条件下与氯甲酸正戊酯反应，得到中间体2，中间体2在碱性条件下，脱除保护基，得到目标产物卡培他滨。CN106478751A公开了该路线，改进了中间体1合成中间体2时用K3PO4为缩合剂。CN102977169A公开了以无水碳酸钠或无水碳酸钾为碱，以季铵盐为相转移催化剂，以4﹣取代基吡啶为催化剂，2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯进行酰胺化反应得到2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷。CN104744537A也同样改进了以碳酸钾或碳酸钠作为缚酸剂，二甲氨基吡啶催化下合成中间体2。该方法对于产物的立体构型没有太多的说明。对于上述路线，US20080300399和CN108440623A中公开了直接用5-氟胞嘧啶和1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖在路易斯酸为四氯化锡、四氯化钛、三氯化铁或氯化锌作用下反应得中间体2，没有再用硅烷化试剂HMDS，但是，在糖苷化过程中，由于5-氟胞嘧啶中氨基和羟基对于氧化和取代反应都非常敏感，一般常用硅烷化试剂对氨基和羟基进行保护。否则产生大量杂质。路线二：【RaghavendracharyuluVenkataPalleetal,US20100130734】该路线以5-脱氧-D-核糖5为起始原料与2,2-二甲氧基丙烷反应保护2,3-位的羟基，然后用乙酰基保护1-位的羟基得到中间体2，中间体2与N,O-二(三甲基硅基)保护的5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应，得到中间体4，再与氯甲酸正戊酯反应得中间体5，接着用Amberlyst15催化剂脱除保护得到卡培他滨。该合成路线采用硅基保护的5-氟胞嘧啶反应，立体选择性好，而且最后脱除保护基采用可循环利用的催化剂脱除保护基，这些技术都是对以前工艺的改进。路线三：CN102212095A该方法以化合物3为起始原料，经羟基保护生成式化合物4，然后磺酰化生成式5化合物5，化合物5碘代后用次磷酸或次磷酸盐还原脱碘得到化合物2，然后化合物2脱亚异丙基保护、乙酰化得化合物6，化合物6经糖苷化、N4-位酰化和脱保护得卡培他滨。该路线避免了金属催化剂的使用，减少了污染。路线四：【MotohiroArasakietal,US5472949】该路线以5’-脱氧-5-氟胞苷为起始原料，以乙酰基保护2,3位两个羟基，然后与氯甲酸正戊酯反应，接着在氢氧化钠的甲醇溶液中脱除保护得到目标产物卡培他滨。该路线中间体的分离大都采用了柱色谱方法，不适合工业生产。四条合成路线采用不同的起始物料，经过不同的步骤，最终都得到了目标产物卡培他滨。HelveticaChimicaActa第65卷(Nr.149),fasc.5.1982,第1531页中所述合成乙酰基呋喃糖苷是α-和β-三乙酰基-5-脱氧核糖的外消旋混合物。CN102241721A公开了用1-O-乙酰-2,3,5-三-苯甲酰基-D-核糖和N-[(正戊氧基)羰基]5-氟胞嘧啶进行反应，糖的2,3,5位的苯基酰基，特别别是5位大基团的引入可以有效的避免α异构体的产生，但是在后续反应要对糖5位脱氧反应，在实际生产中收率很低，成本很高，不适合工业化生产。CN102190695A，提供了一种新的5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，通过调整路易斯酸，特别是无水四氯化锡在反应中的加入顺序，采用无水四氯化锡与2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶，直接混合的方式进行制备，避免了现有技术中苛刻的低温反应条件，并且反应产率明显提高，摩尔收率达95％以上，产物纯度高，纯度可达到98％以上。降低了N-异构化杂质的产生，其N-异构化物结构如下：可见，在卡培他滨的制备过程中，对于糖基的制备来说，既要考虑5-脱氧-D-核糖的C-1位离去基团活性，考虑糖基保护化合物C-1位α-和β-产物的比例。还要考虑糖环上的2位和3位保护基的空间上要有一定大小对产物β/α异构体的比例的影响。对于5-氟胞苷衍生物来说，5-氟胞苷上的保护基团空间位阻和稳定性也影响产物的N-异构化，如上述在嘧啶环的另一N基团上进行偶联生成的N-异构化类似物。现有技术中，在糖苷键的生成过程中，由于立体效应和电子效应，糖环上的2位和3位取代基会影响β/α异构体的比例；探寻以提高β异构体的比例合成路线，是急需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术克服现有技术的缺陷，提供一种5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)及其制备方法。以该衍生物为原料制备卡培他滨偶联中间体时，β：α的含量比例比现有技术有较大提高，收率和纯度有所提高，适合工业化生产。本专利技术提供一种5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，该衍生物结构式如下：该化合物可以作为起始物料合成卡培他滨，同时公开了所述的5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的制备方法，制备方法包括以下步骤：在催化剂作用下，中间体Ⅱ和乙酸酐反应，生成5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)；合成路线如下：所述催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸、醋酸中的一种，优选浓硫酸；中间体Ⅱ和催化剂的投料摩尔比为1：0.2～1：0.4；滴加催化剂及维持反应的温度-20℃～10℃。所述该步反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或两种；中间体Ⅱ和乙酸酐的投料摩尔比为1：1.2～1：1.6，优选1：1.3～1：1.4。所述的中间体II的制备方法包括如下步骤：步骤a，5-脱氧-D-核糖溶解于无水甲醇溶液中，在强酸甲醇溶液作用下，生成中间体Ⅰ；步骤b，在碱性条件下，中间体Ⅰ溶解于溶剂中，与Fmoc-Cl溶液反应，生成2和3位羟基的保护产物，即中间体Ⅱ；反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，其特征在于，该衍生物结构式如下：/n
【技术特征摘要】
1.一种5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，其特征在于，该衍生物结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
在催化剂作用下，中间体Ⅱ和乙酸酐反应，生成5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)；合成路线如下：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸、醋酸中的一种；中间体Ⅱ和催化剂的投料摩尔比为1：0.2～1：0.4；滴加催化剂及维持反应的温度为-20℃～10℃。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述该反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或两种；中间体Ⅱ和乙酸酐的投料摩尔比为1：1.2～1：1.6。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，中间体II的制备包括如下反应步骤：
步骤a，5-脱氧-D-核糖溶解于无水甲醇溶液中，在强酸甲醇溶液作用下，生成中间体Ⅰ；步骤b，在碱性条件下，中间体Ⅰ溶解于溶剂中，与Fmoc-Cl溶液反应，生成2和3位羟基的保护产物，即中间体Ⅱ；反...
【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，白文钦，郑艺，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。