一种莫西菌素杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种莫西菌素杂质的制备方法，属于药物合成领域，本发明专利技术制备方法反应路线设计合理，原料易得,可操作性强。本发明专利技术以莫西菌素为起始原料先加碱重排得到EP杂质E,EP杂质E再经酰化后，消去得到EP杂质H 3步反应得到两个EP杂质。本发明专利技术整个路线设计合理，后处理简单、原料价廉易得；制备得到的目标产物纯度可达99.5%以上，可用于莫西菌素药理和毒理的研究，以及作为药品生产过程中的杂质控制的参考标准。

A preparation method of moximycin impurity

【技术实现步骤摘要】
一种莫西菌素杂质的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，尤其涉及一种莫西菌素杂质的制备方法。
技术介绍
莫西菌素(Moxidectin,MXD)是一种链霉菌(Streptomyces.cyanneogrisensnoncyanogenus)发酵产生的半合成单一成分的大环内酯类抗生素，是奈马菌素(Nemadectin)的衍生物。莫西菌素与其他大环内酯类抗寄生虫药伊维菌素(Ivermetin,IVM)和阿维菌素(Avermectin,AVM)的不同之处，在于它是单一成分，有着更广的驱虫活性和长效、安全等特性，且极低剂量下就有很强的抗线虫和节肢动物等体内外寄生虫活性。20世纪80年代中期才开始作为兽用驱虫药使用，在日本现已商品化。莫西菌素的英文名称为Moxidectin，化学名为[6R,23E,25S(E)]-5-O-DeMethyl-28-deoxy-25-(1,3-diMethyl-1-butenyl)-6,28-epoxy-23-(MethoxyiMino)MilbeMycinB，随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视，但是目前关于莫西菌素杂质制备方法的研究还尚未有报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种莫西菌素杂质的制备方法，该方法路线设计合理，可操作性强，能为莫西菌素的临床应用和药品生产质量监控研究提供测试样品。为实现以上目的，本专利技术采用以下技术方案：一种莫西菌素杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)取莫西菌素加入到2-20倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述莫西菌素与碱的摩尔比为(1:0.1)-(1:10)，在10℃-110℃条件下搅拌反应0.5小时-15小时，得到化合物B，化合物B的结构式如下：(2)取步骤(1)得到的化合物B加入到1-30倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入碱，再加入酸酐或酰氯，所述化合物B与有机碱或无机碱的摩尔比为(1:1)-(1:10)，化合物B与酸酐或酰氯的摩尔比为(1:1)-(1:5)，0℃-50℃下搅拌反应1小时-10小时，得到化合物C，化合物C结构式如下：(3)取步骤(2)得到的化合物C加入到3-25倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述化合物C与有机碱的摩尔比为(1:0.2)-(1:15)，在0℃-100℃下搅拌反应1小时-5小时，得到化合物D莫西菌素杂质，结构式如下：以上所述步骤中，步骤(1)所述有机溶剂为丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或乙腈；所述碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾，优选碳酸钠，所述的反应时间为0.5小时～10小时；步骤(2)所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、或1,4-二氧六环，优选二氯甲烷，所述的酸酐为苯甲酸酐、三氟甲磺酸酐或乙酸酐，优选乙酸酐，所述酰氯为苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯、甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或乙酰氯，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、碳酸钠或吡啶，优选三乙胺，所述反应时间为2小时-10小时；步骤(3)所述有机溶剂为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或苯，优选为四氢呋喃，所述的碱为三乙胺、DMAP、吡啶、DBU、碳酸钾或碳酸钠，优选三乙胺，所述的反应时间为1小时～3小时，所述反应温度为100℃。有益效果：本专利技术提供了一种莫西菌素杂质的制备方法，以莫西菌素为起始原料先加碱重排得到EP杂质E，EP杂质E再经酰化后，消去得到EP杂质H的3步反应得到两个EP杂质。本专利技术整个路线设计合理，原料价廉易得，后处理简单、可操作性强，反应可控性强，通过大量实验筛选出最优的反应条件和最佳的反应步骤，制备得到的产物纯度高达99.5％以上，本专利技术的莫西菌素杂质可用于药理以及毒理的研究，以及作为药品生产过程中的杂质控制的参考标准，能为莫西菌素的临床应用和药品生产质量监控研究提供测试样品。附图说明图1为本专利技术方法的合成路线图。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术进行详细说明：实施例1一种莫西菌素杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)取5g的莫西菌素溶解在30mL的四氢呋喃中，加入3g的碳酸钾，混合液在100℃反应1小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去四氢呋喃，硅胶柱纯化得到4.5g的化合物B，收率90％；MS:662.3[M+Na]；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.72(dd,1H),0.91(d,3H),0.97(d,3H),0.99(d,3H),1.05(d,3H),1.22(d,3H),1.46(s,3H),1.63(s,3H),1.8(m,3H),1.9(d,1H),2.07(dd,1H),2.2(m,4H),2.3～2.4(m,2H),2.5～2.7(m,2H),3.28(d,1H),3.5～3.7(m,3H),3.84(s,3H),4.05(d,1H),4.53(dd,2H),4.79(s,1H),4.90(t,1H),5.17(d,1H),5.34(dd,2H),5.70(dd,1H),6.10(dt,1H),6.15(s,1H)；(2)取4g的化合物B溶解在70mL的二氯甲烷中，室温加入3g的三乙胺和3.2g的苯甲酸酐，在25℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，加水分离有机相后，硅胶柱纯化得到4.2g的化合物C，收率98.5％；(3)取3g的化合物C溶解在四氢呋喃中，室温加入4.3g的碳酸钠在40℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩除去四氢呋喃后，硅胶柱纯化得到2.5g的白色固体化合物D莫西菌素杂质，收率91.24％，MS:644.4[M+Na]；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.71(dd,1H),0.91(d,3H),0.96(d,3H),0.99(d,3H),1.05(d,3H),1.47(s,3H),1.60(t,1H),1.63(s,3H),1.85(t,1H),1.92(s,3H),1.90(m,2H),2.04(dd,1H),2.1～2.2(m,3H),2.2～2.5(m,2H),2.60(m,1H),3.30(d,1H),3.55(m,1H),3.62(d,1H),3.84(s,3H),4.04(s,1H),4.27(d,1H),4.3～4.5(dd,2H),4.91(t,1H),5.18(d,1H),5.30～5.50(m,2H),5.75(dd,1H),6.02(d,1H),6.29(d,1H),6.34(s,1H)。实施例2一种莫西菌素杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)取15.0g的莫西菌素溶解在30m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)取莫西菌素加入到2-20倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述莫西菌素与碱的摩尔比为(1:0.1)-(1:10)，在10℃-110℃条件下搅拌反应0.5小时-15小时，得到化合物B，化合物B的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取莫西菌素加入到2-20倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述莫西菌素与碱的摩尔比为(1:0.1)-(1:10)，在10℃-110℃条件下搅拌反应0.5小时-15小时，得到化合物B，化合物B的结构式如下：



(2)取步骤(1)得到的化合物B加入到1-30倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入碱，再加入酸酐或酰氯，所述化合物B与有机碱或无机碱的摩尔比为(1:1)-(1:10)，化合物B与酸酐或酰氯的摩尔比为(1:1)-(1:5)，0℃-50℃下搅拌反应1小时-10小时，得到化合物C，化合物C结构式如下：



(3)取步骤(2)得到的化合物C加入到3-25倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述化合物C与有机碱的摩尔比为(1:0.2)-(1:15)，在0℃-100℃下搅拌反应1小时-5小时，得到化合物D莫西菌素杂质，结构式如下：





2.根据权利要求1所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂为丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或乙腈；所述碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾。


3.根据权利要求1或2所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋化丰，王韬，胡永铸，李君，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32