青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物及其制备方法和药物中的用途技术

本发明专利技术公开一种青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物及其制备方法，该琥珀酯化衍生物为二氢青蒿素‑1,2‑α‑琥珀酸‑乙二醇‑琥珀酸双酯，以及该琥珀酯化衍生物在制备防治脓毒症和胰腺炎药物中的用途，该琥珀酯化衍生物相比青蒿琥酯表现出更强的药理活性和安全性。

【技术实现步骤摘要】
青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物及其制备方法和药物中的用途
本专利技术属于医药和药物制剂领域，具体涉及一种青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物及其制备方法，以及青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物在制备治疗脓毒症及脓毒症相关疾病如胰腺炎药物中的用途。
技术介绍
脓毒症是由感染引发的全身炎性反应综合征(systematicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)，也是外科大手术、各种感染、创伤、烧伤、缺氧再灌注损伤等严重的并发症之一。失控、持续放大的SIRS是脓毒症患者死亡的主要原因。临床脓毒症的治疗非常棘手，主要以糖皮质激素等非特异性治疗以及防治器官功能衰竭和休克等对症治疗为主，死亡率仍然居高不下，每年约有20万人死于脓毒症。急性胰腺炎(AcutePancreatitis，AP)是临床常见病，发病率高。其中，重症急性胰腺炎发病急、变化快而复杂：可从最初的胰腺组织的局部病变迅速发展成为SIRS、脓毒症、脓毒症休克乃至多器官功能衰竭(multipleorganfailuresyndrome,MOF)，甚至死亡。目前临床采用综合疗法进行治疗，但效果并不满意，死亡率仍然高达30％，位居院内死亡原因第五位。由于炎症贯穿整个急性胰腺炎的病理生理过程，如果SIRS得不到控制，则由于感染因素的出现导致脓毒症、脓毒症休克和MOF，因此针对SIRS的药物的研发和使用成为治疗急性胰腺炎的策略之一。研究发现抗疟药物青蒿琥酯(Artesunate，以下简称“AS”)具有抗炎作用。AS可抑制诱导SIRS和脓毒症发生的重要致病因子内毒素(LPS)、CpGDNA等诱导的单核/吞噬细胞的激活，显著减少TNF-α、IL-6等炎症细胞因子的产生，体内试验中，AS显著降低脓毒症模型小鼠体内血清内毒素、血清TNF-α、IL-6等炎症细胞因子的水平。此外，阎紫菲等报道青蒿琥酯对急性胰腺炎动物模型具有治疗作用，可使组织病变情况明显减弱，胰腺系数、血清淀粉酶、组织脂肪酶和胰蛋白酶的活力都明显降低。但由于青蒿琥酯半衰期短(t1/221.6～45.6分钟)，在进行脓毒症或急性胰腺炎的治疗上需持续静脉给药或反复血管外给药，不便于重症病人的抢救用药，且存在肝肾毒性风险。因此，有必要研发一种半衰期更长的青蒿琥酯类衍生物。AS的体内过程研究表明,AS经水解酶转化代谢为二/双氢青篙素(dihydroartemisinin，DHA)。水解酶可能包括非微粒体酶和微粒体酶，因此这一转化过程广泛地存在于胃、小肠、肝脏以及血液中，此外，AS在胃肠道中还可通过酸的化学水解作用转化为DHA。因此，本专利技术人构思在AS的侧链上再接上一个侧链酯，以减慢AS在体内的水解过程，从而提高AS的半衰期。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物，本专利技术目的旨在提高青蒿琥酯的半衰期短，但意外发现该衍生物相对青蒿琥酯具有更强的抗脓毒症和胰腺炎活性及更好的安全性。为实现本专利技术的目的，提供如下实施方案。在一实施方案中，本专利技术提供一种青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物，为式I所示的化合物：式I所示化合物，中文化学名为二氢青蒿素-1,2-α-琥珀酸-乙二醇-琥珀酸双酯(简称青蒿双琥酯)，本案后续简写为“DA”。DA为青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物，其英文化学名为：4-oxo-4-(2-((4-oxo-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12S,12aR)-3,6,9-trimethyldodecahydro-3,12-epoxynaphtho[8a,1-c][1,2]dioxepin-10-yl)oxy)butanoyl)oxy)ethoxy)butanoicacid。DA分子式为C19O8H28分子量528.5461Da，略溶于水，易溶于有机溶剂。在另一实施方案中，本专利技术提供一种制备青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物的方法。具体实施如下：本专利技术的一种制备式I所示化合物的方法，包括以下步骤：1)将青蒿琥酯与乙二醇反应得到式II化合物；2)将式II化合物与琥珀酸酐反应，得到式I所示化合物。本专利技术还提供了一种药物组合物，含有式I所示的青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物和药学上可接受的辅料。所述组合物可以是片剂、注射剂、胶囊。所述药用辅料也是本领域常规的药用辅料。如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，注射用的辅料如冻干赋形剂甘露醇、山梨醇、蔗糖、L-精氨酸等。又一方面，本专利技术的目的在于提供了式I所示的青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物在制备治疗或/和预防脓毒症药物中的应用。上述本专利技术所述的应用，所述脓毒症为感染或非感染因素引起的全身炎症反应综合症。本专利技术的目的还在于提供了一种式I所示的青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物在制备治疗胰腺炎的药物中的应用。优选的，上述本专利技术的应用，所述胰腺炎为急性胰腺炎。其中，所述急性胰腺炎，其诊断符合以下三个特征中的两个：(1)腹痛符合急性胰腺炎特征，所述急性胰腺炎特征为急性持续严重的上腹部疼痛常向背部放射；(2)血清脂肪酶活性或淀粉酶活性至少大于正常值上限3倍；(3)增强CT、CECT、MRI或腹部超声发现有急性胰腺炎的特征性。更优选的，上述本专利技术的应用，所述急性胰腺炎为感染性或非感染性急性胰腺炎，所述非感染性急性胰腺炎是由胆道疾病或酒精所致。本专利技术的青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物青蒿双琥酯，可用于脓毒症的治疗，尤其是用于胰腺炎治疗，能够降低炎症因子，改善胰腺状态，降低急性胰腺炎动物的死亡率。在上述实施方案中，本专利技术的应用，所述脓毒症，其诊断符合以下四个特征中的两个：(1)呼吸：频率>22次/min或是PaCO2<32mmHg；(2)体温：>38℃或<36℃；(3)心率：>90次/min；(4)白细胞：>12x109/Ll或<4.0x109/L。本专利技术合成青蒿琥的琥珀酯化衍生物青蒿双琥酯，通过体外细胞实验筛选出毒性小、对不同致炎成分诱导的细胞因子释放有较强抑制作用的青蒿琥酯新衍生物。其给药途径可为口服、肌肉或静脉注射，实验表明青蒿双琥酯具有优于青蒿琥酯的抗炎作用，可显著降低脓毒症模型动物的血清炎症因子，可使急性胰腺炎模型动物组织病变情况显著减弱。因此，在青蒿琥酯化学结构的基础上，设计合成新的青蒿琥酯衍生物青蒿双琥酯，提高其抗炎活性，改善药代动力学特征，是对提高青蒿琥酯衍生物的利用，对脓毒症及相关疾病的治疗现状具有重要意义。本专利技术的青蒿双琥酯单独使用可改善急性胰腺炎动物的胰腺病理变化。实验结果表明，相对于青蒿琥酯，青蒿双琥酯可明显降低热灭活大肠杆菌所致的脓毒症小鼠的血清炎症因子，也可明显降低雨蛙素联合LPS致急性胰腺炎小鼠胰腺系数，明显改善胰腺组织的病变情况和降低模型小鼠的血清淀粉酶，以及胰腺组织蛋白酶和脂肪酶活性。因此，本专利技术的青蒿琥酯新衍生物青蒿双琥酯治疗脓毒症的用途，特别是治疗急性胰腺炎的用途，为脓毒症以及急性胰腺炎患者的治疗提供了新的选择。青蒿本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物，为式I所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物，为式I所示的化合物：





2.一种制备式I所示化合物的方法，包括以下步骤：



1)将青蒿琥酯与乙二醇反应得到式II化合物；
2)将式II化合物与琥珀酸酐反应，得到式I所示化合物。


3.一种药物组合物，含有权利要求1的青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物和药学上可接受的辅料。


4.权利要求1的青蒿琥酯的琥珀酯化衍生物在制备治疗或/和预防脓毒症药物中的应用。


5.如权利要求4所述的应用，所述脓毒症为感染或非感染因素引起的全身炎症反应综合症。


6.权利要求1的...

【专利技术属性】
技术研发人员：岑彦艳，潘夕春，蒋坤，魏晔，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学，西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50