一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑氧杂氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法，首先利用1,3‑二溴丙酮和乙二醇为原料在酸的作用下合成2,2‑双(溴甲基)‑1,3‑二氧环戊环，然后以2,2‑双(溴甲基)‑1,3‑二氧环戊环和氨基甲酸叔丁酯在碱的作用下环合生成3‑氧杂氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯。本发明专利技术方法采用的原料价廉易得，合成方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，适合工业化大生产的需求。

【技术实现步骤摘要】
一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法
本专利技术属于化学药物中间体制备方法
，具体涉及一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯是一种重要的有机合成中间体，广泛用于药物合成领域，可用于合成类风湿性关节炎药物巴瑞克替尼(Baricitinib)、广谱抗菌类药物替比培南匹伏酯(Tebipenempivoxil)和抗肿瘤药物考比替尼(Cobimetinib)等。因此开发一条高效的合成方法来制备3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯具有重要意义。文献调研发现，目前3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成主要采取以下两种方法：方法一：以环氧氯丙烷与苄胺(CN108752254)或二苯甲胺(WO2009114512)为原料进行开环反应得到羟胺中间体，羟胺中间体在碱的作用下关环得到氮杂环丁烷骨架，然后经氢解脱保护以及氧化反应最终得到3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，该方法氢解过程中需要使用钯/碳催化氢化进行脱保护基(苄基或二苯甲基)，反应对设备要求较高，且原料钯/碳催化剂价格昂贵，不适合工业化生产。方法二：中国专利CN106831523中报道了以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物以及氨水作为起始原料，经开环/缩合反应得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体水解后得到羟胺盐(第二中间体)，然后羟胺盐可以分别采取先关环后引入Boc基团或先引入Boc基团后关环的策略高效的合成N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，最后再经氧化反应即可得到目标产物3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。该方法虽然可以避免使用钯/碳催化剂和氢气，但合成步骤较长，且中间体一和中间体二在实际合成中较难纯化，故也不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术针对上述现有技术的不足，旨在提供一种原料价廉易得、合成方法操作简单、反应条件温和，对设备要求较低、技术上可行、经济上合理、性价比较高的适合工业化生产的3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法。本专利技术3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：步骤1：以1,3-二溴丙酮和乙二醇为原料，在酸的作用下合成2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环；步骤2：步骤1获得的2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环和氨基甲酸叔丁酯在碱的作用下环合生成3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。反应方程式如下：步骤1中，所述酸为硫酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸中的任意一种或几种的组合，进一步优选对甲苯磺酸。步骤1中，1,3-二溴丙酮与乙二醇、酸的摩尔比为1:1.0-5.0:0.1-0.5，例如1:1.0:0.1、1:2.0:0.2、1:3.0:0.3、1:4.0:0.4或1:5.0:0.5等。步骤1中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯等常用芳烃类溶剂中的一种或几种的组合。步骤1中，反应在适当温度下进行，室温至所用溶剂的沸点之间均可，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。步骤2中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠中的任意一种或几种的组合，进一步优选碳酸钠。步骤2中，2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环与氨基甲酸叔丁酯、碱的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-5.0，例如1:1.0:1.0、1:1.1:2.0、1:1.2:3.0、1:1.3:4.0、1:1.4:5.0或1:1.5:5.0等。步骤2中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺中的任意一种或几种的组合。步骤2中，反应在适当温度下进行，室温至所用溶剂的沸点之间均可，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。进一步地，步骤1中利用1,3-二溴丙酮和乙二醇为原料在酸的作用下合成2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环的反应过程包括如下步骤：将1,3-二溴丙酮用甲苯溶解，室温下依次加入乙二醇和对甲苯磺酸，加完原料体系升温至回流(110℃)，回流过程中用分水器分出生成的水，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到无色油状液体，即为粗产物2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环，粗产物未经纯化，直接进行下一步反应。进一步地，步骤2中利用2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环和氨基甲酸叔丁酯在碱的作用下环合生成3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的反应过程包括如下步骤：将2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环用1,4-二氧六环溶解，室温下加碳酸钠和氨基甲酸叔丁酯，加完原料，体系升温至50℃下反应16h，待反应结束后，将体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，母液减压浓缩后，用石油醚重结晶，抽滤得到白色固体，即为产物3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。相对于现有技术，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术制备3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的方法，反应操作简单，反应条件温和，原料价廉易得，对设备要求低，能够满足工业化大生产的需求。附图说明图1为3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的核磁谱图。具体实施方式下面通过具体的实施例来进一步说明本专利技术的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本专利技术，不应视为对本专利技术的具体限制。实施例1：(1)2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环的制备，具体制备方法如下：将1,3-二溴丙酮(50.00g,231.62mmol,1.0eq)用甲苯(100mL)溶解，室温下依次加入乙二醇(28.75g,463.24mmol,2.0eq)和对甲苯磺酸(3.99g,23.16mmol,0.1eq)，加完原料体系升温回流(110℃)，反应过程中用分水器分出生成的水，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。将反应液冷至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到无色油状液体，即为粗产物2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环(54.18g，收率：约90％)，粗产物未经纯化，直接投下一步。(2)3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备，具体制备方法如下：将2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环(54.18g,208.45mmol,1.0eq)用1,4-二氧六环(100mL)溶解，室温下加碳酸钠(44本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：/n步骤1：以1,3-二溴丙酮和乙二醇为原料，在酸的作用下合成2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环；/n步骤2：步骤1获得的2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环和氨基甲酸叔丁酯在碱的作用下环合生成3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；/n反应方程式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：以1,3-二溴丙酮和乙二醇为原料，在酸的作用下合成2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环；
步骤2：步骤1获得的2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环和氨基甲酸叔丁酯在碱的作用下环合生成3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
反应方程式如下：





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述酸为硫酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸中的任意一种或几种的组合。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，1,3-二溴丙酮与乙二醇、酸的摩尔比为1:1.0-5.0:0.1-0.5。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种的组合。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠中的任意一种或几种的组合。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环与氨基甲酸叔丁酯、碱的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-5.0。


7.根据权利要求1所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜永磊，朱满洲，陈宝乾，强泽明，徐三能，
申请(专利权)人：安徽大学，安徽金太阳生化药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34