一种含PEG查尔酮衍生物前药和合成方法及其在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用技术

本发明专利技术涉及一种含PEG查尔酮衍生物，通过查尔酮衍生物1与4‑硝基苯基氯甲酸酯反应得到氨基甲酸酯，再与PEG偶联生成含PEG查尔酮衍生物Compound A。本发明专利技术含PEG查尔酮衍生物Compound A具有抗非酒精性脂肪肝炎活性，可以用于非酒精性脂肪肝炎治疗，可应用于制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中。

A prodrug containing PEG chalcone derivative and its synthesis method and its application in the preparation of anti nonalcoholic steatohepatitis drugs

【技术实现步骤摘要】
一种含PEG查尔酮衍生物前药和合成方法及其在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
本专利技术属于新化合物制备和药物
，一种含PEG查尔酮衍生物前药和合成方法及其在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用。
技术介绍
查尔酮类化合物存在于自然界中，蔬菜，水果，茶和其他植物中均有广泛分布。查尔酮类化合物具有生物药理活性明显，活性较高，具有良好的可塑性结构，可以与不同的药物中间体及生物体内的受体结合，表现出其独特的生物活性。例如：抗肿瘤、抗疟疾、抗菌、抗过敏、抗艾滋病、抗炎、抗糖尿病、抗脱发及触发毛发生长、抗氧化、降血脂、降血压、抗非酒精性脂肪肝炎等作用。我们前期申请专利(申请号：CN201910505831.7)的一个治疗非酒精性脂肪肝炎的药物，其化学结构式为该化合物在细胞水平和动物水平都表现出了良好的抗非酒精性脂肪肝炎的活性。但是，我们发现由于该化合物水溶性不足，导致生物利用度不高。为了提高化合物的水溶性，我们对其进行了结构改造，将N上引入长链PEG制成前药。该设计的优点是PEG部分能在体内水解，释放出原药分子，以提高该化合物的活性及水溶性，找到更好的抗非酒精性脂肪肝炎的药物。通过检索，尚未发现与本专利技术专利申请相关的文献与专利公开文献。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种含PEG查尔酮衍生物和合成方法及其在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用，该查尔酮衍生物CompoundA具有抗非酒精性脂肪肝炎活性，可以用于非酒精性脂肪肝炎治疗，可应用于制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种含PEG查尔酮衍生物前药，所述含PEG查尔酮衍生物前药为查尔酮衍生物CompoundA，该CompoundA的结构式如下：而且，所述含PEG查尔酮衍生物前药在细胞水平对非酒精性脂肪肝炎活性进行评价，结果表明该化合物在体外水平有抗非酒精性脂肪肝炎活性。如上所述的含PEG查尔酮衍生物前药的合成方法，合成路线如下：而且，具体步骤如下：在圆底烧瓶中将化合物1(1.4g3.31mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后加入4-硝基苯基氯甲酸酯(799.48mg，3.97mmol)，加料完毕后在30℃反应4h，将反应液加入水与二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物21.12g，产率57％；将聚乙二醇单甲醚2000(1.16g，0.58mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中搅拌15分钟，然后缓慢加入化合物2(680mg，1.16mmol)，加料完毕后在25℃搅拌2h，将反应液加入水与二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，200-300目硅胶柱层析纯化，得CompoundA900mg，产率51％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝15.6Hz，1H)，7.43-7.38(m，3H)，7.27(s，2H)，4.30(t，J＝4.8Hz，1H)，3.81-3.36(m，168H)，3.37(s，3H)，3.36(s，3H)，2.26(s，6H)，1.51(s，9H)，1.45(s，6H).如上所述的查尔酮衍生物在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用。本专利技术取得的优点和积极效果为：1、本专利技术含PEG查尔酮衍生物前药CompoundA具有抗非酒精性脂肪肝炎活性，可以用于非酒精性脂肪肝炎治疗，可应用于制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中。2、本专利技术含PEG查尔酮衍生物前药CompoundA的合成、纯化方法简单，这类衍生物具有抗非酒精性脂肪肝炎活性，开拓了一类新型抗非酒精性脂肪肝炎药物的研究方向。附图说明图1为本专利技术中含PEG查尔酮衍生物前药CompoundA的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术中含PEG查尔酮衍生物前药CompoundA及原药Compound1对FFA诱导HepG2细胞非酒精性脂肪肝模型的保护作用的形态学结果图(400×)；图3为本专利技术中含PEG查尔酮衍生物前药CompoundA及原药Compound140μM刺激下HepG2细胞非酒精性脂肪肝模型细胞内甘油三酯(TG)测试结果图(**p＜0.01)；图4为本专利技术中含PEG查尔酮衍生物前药CompoundA及原药Compound140μM刺激下HepG2细胞非酒精性脂肪肝模型细胞内谷草转氨酶(AST)活性测试结果图(**p＜0.01)具体实施方式下面详细叙述本专利技术的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本专利技术的保护范围。本专利技术中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本专利技术中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。一种含PEG查尔酮衍生物前药，所述含PEG查尔酮衍生物前药为查尔酮衍生物CompoundA，该CompoundA的结构式如下：较优地，所述含PEG查尔酮衍生物前药在细胞水平对非酒精性脂肪肝炎活性进行评价，结果表明该化合物在体外水平有抗非酒精性脂肪肝炎活性。如上所述的含PEG查尔酮衍生物前药CompoundA的合成方法，合成路线如下：较优地，具体步骤如下：在圆底烧瓶中将化合物1(1.4g3.31mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后加入4-硝基苯基氯甲酸酯(799.48mg，3.97mmol)，加料完毕后在30℃反应4h，将反应液加入水与二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物21.12g，产率57％；将聚乙二醇单甲醚2000(1.16g，0.58mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中搅拌15分钟，然后缓慢加入化合物2(680mg，1.16mmol)，加料完毕后在25℃搅拌2h，将反应液加入水与二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，200-300目硅胶柱层析纯化，得CompoundA900mg，产率51％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝15.6Hz，1H)，7.43-7.38(m，3H)，7.27(s，2H)，4.30(t，J＝4.8Hz，1H)，3.81-3.36(m，168H)，3.37(s，3H)，3.36(s，3H)，2.26(s，6H)，1.51(s，9H)，1.45(s，6H).本专利技术含PEG查尔酮衍生物的相关检测如下：本专利技术首次合成出含PEG查尔酮衍生物前药CompoundA，并首次利用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含PEG的查尔酮衍生物，其结构如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种含PEG的查尔酮衍生物，其结构如下：





2.根据权利要求1所述的含PEG的查尔酮衍生物，其特征在于：所述含PEG的查尔酮衍生物在细胞水平对非酒精性脂肪肝炎活性进行评价，结果表明该化合物在体外水平有抗非酒精性脂肪肝炎活性。


3.如权利要求1或2所述的含PEG的查尔酮衍生物的合成方法，其特征在于：合成路线如下：





4.根据权利要求3所述的含PEG的查尔酮衍生物的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：
在圆底烧瓶中将化合物1(1.4g3.31mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后加入4-硝基苯基氯甲酸酯(799.48mg，3.97mmol)，加料完毕后在30℃反应4h，将反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：滕玉鸥，郁彭，白贺满，向岑，赵连波，孔祥舜，赵玙璠，王栋，
申请(专利权)人：天津科技大学，
类型：发明
国别省市：天津;12