口服利福霉素SV组合物制造技术

一种包含利福霉素SV或其药学上的盐的口服药物组合物，其特征在于它们以较高规格(约600mg/片剂)被配制，并且以这样的方式在肠的近端部分中，即在小肠(十二指肠、空肠和回肠)中获得利福霉素SV或其药学上可接受的盐的改性的概况。在一种实施方案中，公开的口服药物组合物用于在受试者中预防和/或治疗小肠细菌过度生长(SIBO)和/或肠易激综合征(IBS)和/或治疗霍乱。在一种实施方案中，公开的口服药物组合物用于在受试者中预防和/或治疗肝性脑病、肝硬化、贮袋炎和/或自发性细菌性腹膜炎。在一种实施方案中，公开的口服药物组合物用于在受试者中预防和/或治疗非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。

Oral rifamycin SV composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服利福霉素SV组合物背景肠的感染是由多种来源的外源病原体(foreignpathogenicagent)的肠定殖(colonizationoftheintestine)而引起的或由正常存在的肠微生物成为病毒性的而引起的普通疾病。已知，人类肠被划分成两个不同的部分：-近端部分，被称为“小肠(smallintestine)”或“小肠(smallbowel)”，其由在头尾向的方向上以十二指肠、空肠和回肠的名称已知的三个区域形成，并且被包括在两个生物瓣之间，也就是幽门和回盲瓣(ileo-caecalvalve)之间；-远端部分，被称为“大肠(largeintestine)”或“大肠(largebowel)”，其由结肠和直肠-肛门形成(FallerA,ScevolaG.AnatomiaeFisiologiadelCorpoUmano(AnatomyandPhysiologyoftheHumanBody)，第I卷，EdizioniMinervaMedica,Turin,1973，第235-254页)。肠的该部分又包括被称为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠的若干区域。小肠和大肠两个部分在解剖学上被回盲瓣在功能上分开，回盲瓣允许肠内容物从小肠至大肠通过，但是在正常情况下，不是反之亦然。除此之外，从解剖学结构观点来看，小肠与大肠也是相当不同的，并且最重要的是，从功能观点来看(BragaPC.Entericmicrofloraanditsregulation.在DrugsinGastroenterology.RavenPress,NewYork,1991，第501-508页中)，在小肠中存在大的吸收表面和由特定肌肉环支持的强蠕动，并且在大肠中存在网状上皮(fenestratumepithelium)和明显且规律的隐窝(crypt)。局部环境因素，诸如pH条件、营养素和酶存在以及每个解剖学区域的差异化的输送时间(transittime)，决定了哪种微生物物种占优势，以及决定了特定区域中的细菌浓度。由于区域之间的微环境和解剖学差异，小肠中的细菌的浓度通常比大肠中的细菌的浓度低许多个数量级。小肠和大肠生理解剖学特性之间的这些许多差异解释了以小肠为代价发生的某些病理学的独特性质。应当注意的是，消化系统的疾病具有不同的病因学-病理学并且呈现允许其诊断的多种症状。措辞“炎性肠病”或IBD指示一系列慢性炎性肠病理学，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，其不应当与“肠易激综合征”或IBS混淆。IBS可以被分类成作为IBS-C(便秘型)或IBS–D(腹泻型)呈现，尽管混合的症状或具有两种症状的交替时间段可以以IBS-M(混合型)呈现存在于同一个体中，并且第四类IBS-U(未分类的)也已经被提出，然而对于个体，子类可以随着时间而变化。不同于IBD，IBS不呈现出粘膜的明显的解剖学损伤，使得其被认为是主要功能性疾病。从纯临床观点来看，IBS的特征在于具有腹痛、腹胀和改变的肠功能(腹泻、便秘或两者)的肠功能的损伤。IBS的病因学和发病机制是未知的，但是多种因素可能有助于引起它的发病。那些因素通常包括肠壁的平滑肌系统的紧张度(tone)和活性的调节的异常、细菌性质的刺激性物质的影响以及心理和情绪影响。由于IBS的病理生理学和病因被了解很少，迄今为止，治疗方法主要集中在症状管理，以维持患者的日常功能以及改善患者的生活质量。迄今为止，主要的干预是用于腹泻的使用抗痉挛药和抗腹泻药的药物治疗，用于便秘的促动力药和高纤维饮食，以及使胃肠道运动正常化的使用低剂量抗抑郁药的支持性治疗-旨在缓解疾病的功能性症状的治疗。还使用了其他干预，包括关于生活方式的建议和饮食变化以及心理咨询。然而，IBS经常不应答于当前的治疗选项，当前的治疗选项包括饮食和生活方式建议、咨询、纤维补充、心理治疗和/或药物治疗。最近已经报道，感应并且应答于多种化学刺激(包括肠微生物代谢物)的孕烷X受体(PXR)(一种配体活化的核受体)在肠上皮中起关键作用，调节炎性应答，增强伤口愈合以及在炎性条件下维持屏障功能(GargA等人，在TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,359:91-101中,2016年10月)。在人类中，PXR在小肠、结肠、肝和胆囊中最丰富地表达，并且在胃中以较少程度表达。PXR的活化诱导代谢酶(例如CYP3A4)，代谢酶可以影响外源性物质(xenobiotic)和内源性物质(endobiotic)的药代动力学。此外，活化PXR已经被示出减弱核因子-κB(NF-κB)的信号传导，核因子-κB是调节促炎性细胞因子和趋化因子的基因表达的关键转录因子。PXR在GI道中的分布和功能表明，PXR功能可以在维持粘膜体内稳态中起作用。因此，活化PXR可以潜在地有助于具有IBS的患者的治疗效果。炎症和免疫失调有助于若干胃肠(GI)疾病的病理生理学，诸如炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)和憩室病(diverticulardisease)的病理生理学。炎症的两个主要调节因子PXR和NFκB之间的相互串扰(reciprocalcrosstalk)的改变可以在IBD和IBS中的炎性机制的失调中起作用。恒定暴露于外源性物质不仅能够产生肠的炎症和损害，而且还可以损伤免疫功能。除了PXR在解毒机制中的作用之外，PXR已经被示出通过NFκB活性的阻遏来间接地抑制炎症。NFκB是调节促炎性细胞因子和趋化因子的基因表达的主要转录因子。与非IBD患者相比，具有IBD的患者具有显著更高的NFκB的表达。NFκB的异常活化导致促炎性细胞因子的过度产生，这在肠中引起慢性炎症，这是IBS的主要机制。小肠细菌过度生长(SIBO)是对正常GI菌群的干扰。在SIBO中，末端空肠和回肠中的细菌生物体的浓度增加，并且细菌的正常分布被干扰。在SIBO中，在小肠中存在增加的细菌数目和/或细菌类型。每ml的近端空肠抽吸物(aspirate)≥105CFU的细菌的发现是典型的，其中在正常条件下，小肠中的细菌浓度不高于102CFU。根据本领域技术人员目前的观点，SIBO可以由于诸如胰腺功能不全(pancreaticinsufficiency)、免疫缺陷综合征、憩室、手术史(previoussurgery)、硬皮病、糖尿病自主神经病变、放射后肠病或这些因素的组合的潜在状况而引起。具有SIBO的患者的预后通常是严重的，并且与潜在的状况相关。产生的营养素吸收不良可以导致多种症状。例如，在SIBO中正常GI菌群的分布和浓度的这种变化改变了糖分子的代谢，糖分子作为发酵反应的一部分，最初被分解成短链脂肪酸(SCFA)、二氧化碳(CO2)和氢气(H2)。大部分的CO2保持在肠中，并且导致腹胀的症状。SCFA产生渗透梯度，并且通过这样做，将水吸收到肠腔中，这导致IBS中的腹泻的症状。因此，对于用于IBS的更有效的治疗存在明显未满足的医疗需求。SIBO的直接空肠抽吸物测量和诊断可能导致假阴性结果，因为其不包括对于远端小肠的其他较不易接近部分中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种呈固体剂型的形式的口服药物组合物，所述口服药物组合物包含约600mg的利福霉素SV或其药学上可接受的盐，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂，其中所述口服药物组合物被配制用于改性释放。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171110 US 62/584,2261.一种呈固体剂型的形式的口服药物组合物，所述口服药物组合物包含约600mg的利福霉素SV或其药学上可接受的盐，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂，其中所述口服药物组合物被配制用于改性释放。


2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延长释放。


3.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延迟释放。


4.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延迟且延长的释放。


5.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制成大体上在小肠中释放所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐。


6.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制成大体上在将所述固体剂型传递到肠的近端部分中的幽门通道后，释放所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含亲脂性化合物、亲水性化合物和两亲性化合物中的一种或更多种。


8.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种亲脂性化合物。


9.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种亲水性化合物。


10.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种两亲性化合物。


11.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种亲脂性化合物和一种或更多种亲水性化合物。


12.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种亲脂性化合物和一种或更多种两亲性化合物。


13.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种亲水性化合物和一种或更多种两亲性化合物。


14.根据权利要求1至12中任一项所述的口服药物组合物，还包括胃耐受性包衣。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述固体剂型被放置在具有在约pH5至约pH7.5的范围内的pH的水性介质中时，所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐从所述固体剂型中被释放。


16.根据权利要求1至14中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述固体剂型被放置在具有在约pH5至约pH7的范围内的pH的水性介质中时，所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐从所述固体剂型中被释放。


17.根据权利要求1至14中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述固体剂型被放置在具有在约pH5至约pH6.5的范围内的pH的水性介质中时，所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐从所述固体剂型中被释放。


18.根据权利要求1至14中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述固体剂型被放置在具有在约pH5至约pH6的范围内的pH的水性介质中时，所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐从所述固体剂型中被释放。


19.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述固体剂型包括芯和覆盖所述芯的胃耐受性包衣。


20.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中将所述固体剂型中的一种或更多种施用至受试者呈现出约9.50小时的所述利福霉素SV在所述受试者的血浆中的t最大,0-24。


21.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中将所述固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出约2.30±2.14ng/mL的所述利福霉素SV在所述受试者的血浆中的C最大,0-6。


22.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中将所述固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出约6.23±4.52ng/mL的所述利福霉素SV在所述受试者的血浆中的C最大,0-24。


23.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中将所述固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出约3.34±2.96(ng)(h)/mL的所述利福霉素SV在所述受试者的血浆中的AUC0-6。


24.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中将所述固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出在将三剂口服药物组合物施用至人类后约947.92±20.24(ng)(h)/ml的所述利福霉素SV在所述受试者的血浆中的AUC0-24。


25.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物提供了不多于被施用至所述受试者的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的总量的1％的所述利福霉素SV在所述口服药物组合物被施用至的受试者中的尿消除速率。


26.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于10％，其中所述溶出设备包含1000mL的在pH1和37±0.5℃的温度的水溶液，所述水溶液包含0.1M盐酸和0.4％聚乙二醇十六十八醚，并且其中所述水溶液以50rpm的速率被搅拌。


27.根据权利要求26所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约5％。


28.根据权利要求26所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约2.5％。


29.根据权利要求26所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约2％。


30.根据权利要求26所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约1％。


31.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约20％，其中所述溶出设备包含900mL的在pH6.4和37±0.5℃的温度的水性缓冲液，并且其中水溶液以100rpm的速率被搅拌。


32.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约15％。


33.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约10％。


34.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约5％。


35.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约2.5％。


36.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约2％。


37.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约50％，其中所述溶出设备包含900mL的在pH6.4和37±0.5℃的温度的水性缓冲液，并且其中水溶液以100rpm的速率被搅拌。


38.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约60％。


39.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约70％。


40.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约75％。


41.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约80％。


42.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约85％。
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【专利技术属性】
技术研发人员：卢吉·摩洛，卢吉·玛丽亚·隆戈，
申请(专利权)人：科斯莫科技有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE