2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物、合成方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种新型结构的2,4‑二硝基‑6‑氯苯胺衍生物，

2,4-dinitro-6-chloroaniline derivatives, synthesis methods and Application

【技术实现步骤摘要】
2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物、合成方法及其应用
本专利技术属于新药研发领域，涉及一种2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物、合成方法及其应用。
技术介绍
2,4-二硝基-6-氯化苯衍生物产业应用主要集中在染料、医药、农药、炸药、化学助剂等领域。随着科技进步，2,4-二硝基-6-氯化苯衍生物在硫化染料和氟喹诺酮类(如：环丙沙星)中得到重要应用。2,4-二硝基-6-氯苯胺作为一个具有多个活性位点的小分子结构，下游产品具有更广阔的结构开发及优化空间，但是除分散染料，其他下游产品规模尚小。2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物作为极具发展潜力的产业链，迫切的需要丰富和发展。本专利技术通过化学结构设计并合成一系列2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物，并且通过药理实验确定化合物的生物活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型结构的2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示，其中，R选自进一步地，2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物式(Ⅰ)所示的结构如下表：本专利技术的另一目的在于提供一种新型结构的2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物，其结构如式(Ⅱ)所示，其中，R选自进一步地，2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物式(Ⅱ)所示的化合物如下表：本专利技术的另一目的在于提供一种新型结构的2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物式(Ⅰ)和/或式(Ⅱ)的合成方法，其合成路线为：其中，R选自具体反应步骤为：1)在浓硫酸的催化下，邻氯苯胺和浓硝酸发生硝化反应生成2,4-二硝基-6-氯-苯胺；2)低温下，2,4-二硝基-6-氯-苯胺和相应的取代甲酰胺反应生成对应的2,4-二硝基-6-氯-苯胺衍生物；3)在钯催化剂的催化下，相应的2,4-二硝基-6-氯-苯胺衍生物和呋喃-3-硼酸发生suzuki偶联反应生成对应的产物。由于苯环上具有两个强吸电子的硝基基团，使得苯环上的氯具有很强的活性，能够在钯催化剂的催化下很容易发生suzuki偶联反应。2,4-二硝基-6-氯-苯胺衍生物的合成设计研究中发现，只有一个或没有硝基基团存在时，氯的活性低，反应难以进行，副产物多，可用溴替代氯，进行相应的反应。本专利技术的另一目的在于提供一种2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物式(Ⅰ)和/或式(Ⅱ)及其药学可接受的盐作为抗菌活性药物的应用。在试验例1中以环丙沙星作为阳性对照药测定本专利技术所述的化合物的最小抑菌浓度(MIC)，根据实验数据可以看出，本专利技术所示的化合物对枯草芽孢杆菌和铜绿假单胞杆菌均具有一定的杀菌活性，可以预期本专利技术对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中的其他具体菌种可能存在杀菌活性。从最小抑菌浓度(MIC)来看，对于枯草芽孢杆菌除Ⅰb和Ⅰe外，其它化合物均低于阳性对照药环丙沙星(1μg/mL)，其中Ⅱa为62.5ng/mL；对于铜绿假单胞杆菌Ⅰa、Ⅱa和Ⅱb低于阳性对照药环丙沙星(0.5μg/mL)，Ⅰd与环丙沙星相当，其中Ⅰa、Ⅱa为125ng/mL。本专利技术的另一目的在于提供一种2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物式(Ⅰ)和/或式(Ⅱ)及其药学可接受的盐在毒杀线虫上的应用。在试验例2中以噻唑膦作为阳性对照对黄瓜根结线虫进行毒力测试，根据实验数据可以看出，本专利技术所示的化合物对黄瓜根结线虫均具有一定的毒杀能力，从半数致死浓度(LC50)来看，Ⅱa和Ⅱb低于噻唑膦。具体实施方式中间体1：2,4-二硝基-6-氯-苯胺的合成将邻氯苯胺(100mmol)加入到200ml浓硫酸中，然后将体系降温至0-5℃，将16.5ml浓硝酸缓慢滴加入体系中，滴加过程中保持体系温度不高于5℃，滴加完毕后升温至40℃搅拌1小时。降温至室温，用25％氢氧化钠溶液调节体系pH至10，向体系中分别加入100ml乙酸乙酯萃取两次，有机相用50ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤后向体系中滴加两倍体积石油醚，养晶3小时，过滤，得到12.2g红色固体，即2,4-二硝基-6-氯-苯胺，收率56％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.51(s,2H),8.32(d,1H),8.50(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:121.13,125.66,126.51,137.03,138.20,1448.55.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:218[M+H]。2,4-二硝基-6-氯-苯胺为已知化合物，实际生产过程中也可采用其它合成方法获得，亦可通过购买获得。实施例1：N-(6-氯-2,4-二硝基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺的合成将200ml水、6gNaOH、2,4-二硝基-6-氯-苯胺(100mmol)加入到反应容器中，搅拌半小时。体系降温至5℃以下，向其中缓慢滴加5-硝基呋喃-2-甲酰氯(105mmol)，滴加过程中保持温度不高于5℃，加毕，保持温度继续搅拌1小时，然后恢复至室温继续搅拌2小时。TLC检测反应完毕后，用浓盐酸调节体系的pH至7-8，用乙酸乙酯萃取体系两遍，有机相减压浓缩至糊状，向其中加入150ml异丙醚，打浆2小时，过滤，得到32.1g亮黄色固体，即N-(6-氯-2,4-二硝基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺，收率：90％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(m,2H),8.62(d,1H),8.80(m,2H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:120.64,121.67,122.14,127.22,130.76,138.11,142.88,153.54,158.14.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:357[M+H]。实施例2：N-(6-氯-2,4-二硝基苯基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的合成将200ml水、6gNaOH、2,4-二硝基-6-氯-苯胺(100mmol)加入到反应容器中，搅拌半小时。体系降温至5℃以下，向其中缓慢滴加苯并呋喃-2-甲酰氯(105mmol)，滴加过程中保持温度不高于5℃，加毕，保持温度继续搅拌1小时，然后恢复至室温继续搅拌2小时。TLC检测反应完毕后，用浓盐酸调节体系的pH至7-8，用乙酸乙酯萃取体系两遍，有机相减压浓缩至糊状，向其中加入150ml异丙醚，打浆2小时，过滤，得到33.3g亮黄色固体，即N-(6-氯-2,4-二硝基苯基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，收率：92％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17(td,1H),7.25(td,1H),7.45(m,2H),7.85(d,1H),8.62(d,1H),8.80(m,2H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:110.6,112.41,122.14,123.51,125.73,127.22,130.12,130.76,138.11,142.88,151.88,155.55,158.89.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:362[M+H]。实施例3：N-(6-氯-2,4-二硝基苯基)-吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型结构的2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示，

【技术特征摘要】
1.一种新型结构的2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示，其中，R选自


2.一种新型结构的2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物，其结构如式(Ⅱ)所示，其中，R选自


3.如权利要求1或2所述的2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物，其特征是，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)选自：








4.如权利要求1或2所述的2,4-二硝基-6-氯苯胺衍生物，其特征是，式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：高建伟，徐少华，付忠东，常永恒，姜雯，徐英猛，姚璐，于晓辉，
申请(专利权)人：山东昌邑灶户盐化有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37