具有针对鸟分枝杆菌复合体感染疾病治疗活性的新型化合物及其制造方法技术

本发明专利技术的目的是提供一种新型化合物，其对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌具有抗菌活性，并且所具有的骨架结构不同于公知的MAC疾病治疗药剂。本发明专利技术的一个方面涉及由式(I)[式中，R

New compounds with therapeutic activity against Mycobacterium avium complex infection and their manufacturing methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有针对鸟分枝杆菌复合体感染疾病治疗活性的新型化合物及其制造方法
本专利技术涉及一种新型化合物及其制造方法，所述化合物具有针对鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)复合体感染疾病(以下也记为“MAC疾病”)的治疗活性。
技术介绍
MAC疾病是由鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)和胞内分枝杆菌(M.intracellulare)引起的复合体感染疾病。鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌不属于为耐酸菌的结核菌而属于非结核性耐酸菌。鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌从土壤和水等周边环境向宿主动物传播。已知这些细菌在宿主动物体内主要感染肺部，引起与结核类似的呼吸困难症状。由非结核性耐酸菌引起的感染性疾病(以下，也记为“非结核性耐酸菌症”)的发病人数在世界正在增加，其中，MAC疾病的发病人数正急剧增加。日本在2014年的年发病人数在每10万人口中结核的发病人数为10.2人，而MAC疾病的发病人数为14.7人。目前，针对MAC疾病的治疗用的药剂有限。使用这些药剂的治疗通常需要数年时间。此外，目前尚未发现能够完全治愈MAC疾病的药剂。因此，要求开发能够治疗MAC疾病的药剂。例如，专利文献1记载有含司替霉素(steffisburgensimycin)的组合物。该文献记载有司替霉素能够抑制包含鸟分枝杆菌在内的各种革兰氏阳性菌的生长。专利文献2记载有一种感染性疾病的治疗方法，其包括通过注射或输液向需要治疗感染性疾病的患者给予有效量的含有具有特定结构的化合物的制剂，并且所述化合物和等渗剂溶解于水中。该文献中作为感染性疾病，记载有MAC疾病。现有技术文献专利文献专利文献1：美国专利第3,309,273号说明书专利文献2：日本专利特表2010-535797号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的问题例如，如专利文献1和2的已知指出有能够治疗MAC疾病的药剂。但是，在这些文献中，没有具体地示出对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌的抗菌活性。鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌被分类为革兰氏阳性菌。但是，即使显示出对革兰氏阳性菌抗菌活性的药剂，对于鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌，多数情况下也不能单独显示实质上较高的抗菌活性。因此，在MAC疾病治疗中，长期同时给予多种药剂。这样的给药方式对于患者来说可能成为很大的负担。另外，在MAC疾病这样由细菌引起的感染性疾病中，耐药菌的出现可能成为问题。因此，为了开发有效性更高的药剂，要求新型化合物具有对致病菌的抗菌活性，并且所具有的骨架结构不同于公知药剂。因此，本专利技术的目的在于，提供一种新型化合物，其对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌具有抗菌活性，并且所具有的骨架结构不同于公知的MAC疾病治疗药剂。解决问题的技术方式本专利技术人对用于解决上述问题的手段进行了各种研究。本专利技术人发现新的放线菌在其培养液中产生具有针对鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌抗菌活性的化合物。本专利技术人发现所述培养液中的化合物是一种新型化合物，所具有的骨架结构不同于公知的MAC疾病治疗药剂。此外，本专利技术人发现通过利用该菌的培养方法能够制造所述化合物。本专利技术人基于上述见解而完成了本专利技术。即，本专利技术的主要内容如下所示。(1)一种由式(I)表示的化合物或其盐，或者它们的溶剂化物，[化1]式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳基烯氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的三联苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或者[化2]*表示与剩余部分的结合位置，R2、R3、R5和R6各自独立地为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的环烷氧羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基，或者取代或未取代的氨基，R4为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的环烷氧羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、2-甲基丙酰氨基，或者4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基。(2)上述实施方式(1)所述的化合物，其中，R1为取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基，或者[化3](3)上述实施方式(1)所述的化合物，其中，R1为2-甲基丙-1-烯基。(4)一种上述实施方式(1)～(3)中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制造方法，其包括以下步骤：化合物蓄积步骤：在培养基中培养微生物，所述微生物为具有产生由式(I)表示的化合物能力的链霉菌属菌OPMA40551株或其变异株，使由式(I)表示的化合物蓄积在该培养基中，其中，所述链霉菌属菌OPMA40551株的保藏编号为NITEBP-02510；化合物纯化步骤：从所述微生物的培养物中纯化在化合物蓄积步骤中得到的由式(I)表示的化合物。(5)一种微生物，为链霉菌属菌OPMA40551株或其变异株，其具有产生上述实施方式(1)～(3)中任一项所述的由式(I)表示的化合物的能力，其中，所述链霉菌属菌OPMA40551株的保藏编号为NITEBP-02510。(6)一种针对鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)复合体感染疾病(MAC疾病)的治疗剂，其含有上述实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物或其盐，或者它们的溶剂化物，/n[化1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170901 JP 2017-1684041.一种由式(I)表示的化合物或其盐，或者它们的溶剂化物，
[化1]



式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳基烯氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的三联苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或者
[化2]



*表示与剩余部分的结合位置，
R2、R3、R5和R6各自独立地为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的环烷氧羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基，或者取代或未取代的氨基，
R4为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：供田洋，小山信裕，金本昭彦，桥本绚子，小曾根郁子，
申请(专利权)人：学校法人北里研究所，OP生物工厂有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP