使用噬菌体及其突变体治疗癌症和感染的组合物和方法技术

本申请提供了疫苗组合物，所述疫苗组合物包括与衣壳缀合的抗原，其中所述衣壳包括野生的或天然的序列。本申请还提供了疫苗组合物，所述疫苗组合物包括与衣壳缀合的抗原，其中所述衣壳包括至少一种突变，例如非天然突变。这样的组合物可用于治疗和预防病原性感染、炎性疾病和神经退行性疾病以及癌症等。

Composition and method of treating cancer and infection with phage and its mutants

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用噬菌体及其突变体治疗癌症和感染的组合物和方法相关申请本申请要求2017年8月28日提交的美国临时专利申请号62/551,045的优先权。该申请的全部内容在此参考并入。政府支持本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的CA148451的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。专利
开发用于治疗和预防癌症的有效疫苗是很难的科学问题。虽然肿瘤细胞可能具有抗原性，但是一个很大的障碍是对肿瘤相关抗原的低免疫应答，因为肿瘤相关抗原具有较低的固有免疫原性以及肿瘤细胞的免疫抑制作用。因此，需要有创新性的策略来激活免疫系统并产生肿瘤特异性免疫。其中一类重要的肿瘤抗原是肿瘤相关的碳水化合物抗原(tumorassociatedcarbohydrateantigen,TACA)。由于遗传和/或表观遗传学的改变，碳水化合物在肿瘤细胞上的结构和表达水平与在正常细胞上的结构和表达水平显著不同，这为抗癌疫苗的开发提供了重要靶标。运载体系统是将TACA递送至免疫系统所必需的，并且能引发强烈的抗TACA抗体应答。这是因为TACA通常仅为B细胞抗原。单独给予TACA通常不能调动T细胞，从而导致了微弱的B细胞活化，仅产生较低的IgM抗体滴度。已经研究了针对TACA的许多运载体系统，包括免疫原性蛋白质、多糖、自组装肽大分子、纳米颗粒和脂质体。其中，以KLH为代表的蛋白质运载体进展最快，因为有多种KLH-TACA缀合物已经进入了临床试验后期评估。KLH-TACA缀合物可以产生抗TACA抗体。多项研究表明，能够产生高水平的抗-TACA抗体的癌症患者具有更好的预后和生存率。但是，在整个患者队列中，疫苗接种未能显示出统计学上显著的保护作用，因为总体上引发的抗体滴度不足以强烈表明需要进一步的开发。蛋白质运载体的潜在缺点是糖基-缀合物可以诱导出较高的抗运载体抗体应答。例如，GD3-KLH产生的抗-GD3IgG效价为300，而KLH的为180万。较高的抗运载体抗体可以显著抑制抗聚糖抗体的产生。这种现象已经在基于碳水化合物的抗微生物疾病疫苗方面有了报道。已经提示，理想的运载体应能诱导高水平的抗聚糖抗体，同时不会诱导较强的抗自身抗体。因此，在本领域中很需要鉴定出在癌症的治疗和预防过程中能激活免疫应答的潜在治疗策略和组合物。最近，病毒样颗粒成为了用于基于碳水化合物的抗癌疫苗设计的一类新的免疫原性运载体。VLPQb能够引发针对多种TACA的强IgG抗体。然而，作为蛋白质运载体，Qb也可以诱导显著的抗运载体抗体。本申请中，我们报告了以结构为指导的Qb突变体的合理设计。当与TACA缀合时，新突变体能引发显著降低的抗Qb抗体应答，同时引发超高水平的抗TACAIgG抗体。在高度侵袭性肿瘤模型中的评估显示，所有未经治疗的小鼠均在14天内死亡，但是接种mQb-TACA缀合物并结合化学疗法能100％地保护所有小鼠免于反复的肿瘤攻击。专利技术概述本申请提供了疫苗组合物，其包括与衣壳缀合的抗原。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包括与野生型衣壳缀合的抗原。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包括与野生型噬菌体Qβ衣壳缀合的抗原。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包括与具有野生型或天然序列的噬菌体Qβ衣壳缀合的抗原。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包括与具有SEQIDNO:1所示的野生型或天然序列的噬菌体Qβ衣壳缀合的抗原。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包括与衣壳缀合的抗原，所述衣壳具有野生型衣壳的至少一种突变。在一些实施方案中，所述疫苗组合物包括与噬菌体Qβ衣壳缀合的抗原，所述噬菌体Qβ衣壳具有所述野生型噬菌体Qβ衣壳的至少一种突变。在一些实施方案中，所述至少一种突变包括非天然突变。在一些实施方案中，所述非天然突变包括非天然的氨基酸突变。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述衣壳包括至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种、十五种、十六种、十七种、十八种、十九种或二十种突变。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述至少一种非天然突变为二硫键突变。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述抗原选自下组：碳水化合物抗原、肽、蛋白质、核酸和有机分子抗原。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述抗原为碳水化合物抗原。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述碳水化合物抗原选自下组：(a)Mucin1(MUC1)，(b)Mucin4(MUC4)，(c)神经节苷脂GD2(GD2)，(d)岩藻糖基神经节苷脂GM1(GM1)，(e)乙酰化GD2，(f)神经节苷脂GD3(GD3)，(g)乙酰化GD3，(h)岩藻糖基神经节苷脂GM2(GM2)，(i)Globo-H，(j)LewisA，(k)LewisY，(l)多唾液酸，(m)唾液酸-LewisA，(n)Tf，(o)Tn，(p)sTn、Tn1和Tn2。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述碳水化合物抗原为MUC1。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述碳水化合物抗原为GD2或9-NHAc-GD2。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述衣壳为噬菌体衣壳。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述噬菌体选自下组：(a)：噬菌体Qβ；(b)噬菌体R17；(c)噬菌体fr；(d)噬菌体GA；(e)噬菌体SP；(f)噬菌体MS2；(g)噬菌体M11；(h)噬菌体MX1；(i)噬菌体NL95；(j)噬菌体f2；(k)噬菌体PP7；(l)噬菌体AP205；和(m)噬菌体P22。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述噬菌体为噬菌体Qβ。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述突变包括至少一种突变，所述一种突变选自下组：N10K、A38K、A40C、A40S、T75K、D102C、D102S或A117K或其组合。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述衣壳包括至少两种突变，所述两种突变选自下组：A40C/D102C、A40S/D102S或A43C/Q98C。在所述疫苗组合物的某些实施方案中，所述衣壳包括至少三种突变，所述三种突变选自下组：A40C/D102C/K13R或A38K/A40C/D102C。本申请还提供了一种在受试者中预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本申请所述的疫苗组合物。在另一个方面，提供了一种在受试者中预防或治疗病原性感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本申请所述的疫苗组合物。在又一个方面，提供了一种预防或治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本申请所述的疫苗组合物。在另一个方面，提供了一种预防或治疗神经退行性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本申请所述的疫苗组合物。还提供了可应用于本申请描述的本专利技术任何方面的许多实施方案。例如，在一些实施方案中，所述病原性感染为细菌、真菌或病毒感染。在一些实施方案中，全身性地施用所述疫苗组合物。在一些实施方案中，所述全身性地施用选自下组：口服、静脉内、皮内、腹本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种疫苗组合物，其包括与衣壳缀合的抗原，其中所述衣壳包括至少一种非天然突变。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170828 US 62/551,0451.一种疫苗组合物，其包括与衣壳缀合的抗原，其中所述衣壳包括至少一种非天然突变。


2.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中所述衣壳包括至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种、十五种、十六种、十七种、十八种、十九种或二十种突变。


3.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中所述至少一种非天然突变为二硫键突变。


4.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中所述抗原选自下组：碳水化合物抗原、肽、蛋白质、核酸和有机分子抗原。


5.根据权利要求4所述的疫苗组合物，其中所述抗原为碳水化合物抗原。


6.根据权利要求5所述的疫苗组合物，其中所述碳水化合物抗原选自下组：(a)Mucin1(MUC1)，(b)Mucin4(MUC4)，(c)神经节苷脂GD2(GD2)，(d)岩藻糖基神经节苷脂GM1(GM1)，(e)乙酰化GD2，(f)神经节苷脂GD3(GD3)，(g)乙酰化GD3，(h)岩藻糖基神经节苷脂GM2(GM2)，(i)Globo-H，(j)LewisA，(k)LewisY，(l)多唾液酸，(m)唾液酸-LewisA，(n)Tf，(o)Tn，(p)sTn、Tn1和Tn2。


7.根据权利要求6所述的疫苗组合物，其中所述碳水化合物抗原为MUC1。


8.根据权利要求6所述的疫苗组合物，其中所述碳水化合物抗原为GD2或
9-NHAc-GD2。


9.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中所述衣壳为噬菌体衣壳。


10.根据权利要求9所述的疫苗组合物，其中所述噬菌体选自下组：(a)：噬菌体Qβ；
(b)噬菌体R17；(c)噬菌体fr；(d)噬菌体GA；(e)噬菌体SP；(f)噬菌体MS2；(g)噬菌体M11；(h)噬菌体MX1；(i)噬菌体NL95；(j)噬菌体f2；
(k)噬菌体PP7；(l)噬菌体AP205；和(m)噬菌体P22。


11.根据权利要求10所述的疫苗组合物，其中所述噬菌体为噬菌体Qβ。


12.根据权利要求2所述的疫苗组合物，其中所述突变包括至少一种突变，所述一种突...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·黄，S·颂素万，
申请(专利权)人：密西根州立大学校董会，
类型：发明
国别省市：美国;US