N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物及制法和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种N‑环己基‑呋喃‑2‑甲酰胺类化合物及制法和应用，本发明专利技术的N‑环己基‑呋喃‑2‑甲酰胺类化合物，可用于制备抗精神分裂药物SIPI6398，与现有技术及报道文献相比，具有如下显著优点：1、以本发明专利技术的N‑环己基‑呋喃‑2‑甲酰胺类化合物合成SIPI6398无需经接保护基和脱除保护基反应过程，原子经济性高；2、以本发明专利技术的N‑环己基‑呋喃‑2‑甲酰胺类化合物制备SIPI6398，原料价廉易得，成本低，反应条件温和，收率稳定，操作简便，三废污染少及易于工业化生产，所述的N‑环己基‑呋喃‑2‑甲酰胺类化合物，为具有以下结构通式(I)的化合物：

N-cyclohexyl-furan-2-formamide compounds and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物及制法和应用
本专利技术涉及N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物及其应用。
技术介绍
SIPI6398，化学名为N-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，为D3/D2受体亚型选择性拮抗剂，用于治疗精神分裂症。其结构式如下：精神分裂症是一种严重影响人类健康的疾病，为精神性疾病中最严重的一种，影响全球约1％人口的正常生活，为患者及其家庭带来了严重的后果和经济负担。目前临床上抗精神病药物主要分为典型抗精神病药和非典型抗精神病药，后者为常用药物，如利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮等。该类药物在治疗阳性症状的同时，对阴性症状亦有一定的改善作用，但均具有各自特征的副作用，如椎体外系副作用(EPS)，静坐不能，失眠，焦虑，体位性低血压等。同时，市售所有抗精神病药物均为认知障碍改善作用，难以满足临床需求。SIPI6398为D3/D2受体亚型选择性拮抗剂，兼具强的5-HT1A和5-HT2A受体拮抗作用，其抗精神分裂症活性强，药代特性好，锥体外系副作用(EPS)低，在动物新物体识别实验中，能显著提高大鼠的学习记忆功能，潜在认知障碍改善作用强(Eur.J.Med.Chem.,123(2016)332-353,CN104140421A)。因此，SIPI6398在抗精神分裂症领域具有广阔的临床应用前景。在现有技术中，中国专利CN104140421A首先公开了SIPI6398的制备方法。在该专利中，以N-Boc保护的环己基乙酸(5)为原料，经五步反应制备SIPI6398，具体如下述合成路线所示。该方法需先脱除Boc保护基后，再酰化制备SIPI6398，原子经济性差。同时，脱Boc基团使用了强腐蚀性的三氟醋酸(TFA)，生产安全性低，易腐蚀设备。文献Eur.J.Med.Chem.,123(2016)332-353报道了以4-乙酰氨基环己酮为原料，经下述合成路线制备SIPI6398。在该路线中，中间体16在稀盐酸(5％HCl)条件下水解乙酰基，制得关键中间体9，产生大量废水，不利于环保。
技术实现思路
本专利技术的内容在于提供一种N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物及制法和应用，以克服现有技术存在的上述缺陷。所述的N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物，为具有以下结构通式(I)的化合物：其中：p为0或1；q为0或1；X代表氢原子、卤素或磺酰氧基；优选的，当M为氢原子时，m为0，n为1；优选的，当M不为氢原子时，m为1，n为0；优选的，所述的卤素包括氯、溴或碘；优选的，所述的磺酰氧基，包括甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；优选的，所述的N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物：I-1N-(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺、II-1N-(反式-4-(2-氯乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺、II-2N-(反式-4-(2-溴乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺、II-3N-(反式-4-(2-碘乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺、III-12-(反式-4-(呋喃-2-甲酰胺基)环己基)乙基甲磺酸酯或III-22-(反式-4-(呋喃-2-甲酰胺基)环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯。上述优选化合物的结构如下表：所述的N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)以4-氨基环己酮盐酸盐为原料，在二氯甲烷溶液中，与呋喃-2-甲酰氯发生酰化反应，然后从反应液中收集化合物1；4-氨基环己酮盐酸盐与呋喃-2-甲酰氯的摩尔比为1:0.9～1:1.5，反应温度为0～35℃；反应时间为0.5～3h；(2)化合物1与磷酰基乙酸三乙酯在溶剂中，碱性物质作用下发生反应，然后从反应液中收集化合物2；所述的溶剂选自THF、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯或上述溶剂的混合溶剂，所述的碱性物质选自叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂；化合物1与磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为0.9:1～1:2；碱性物质与化合物1的摩尔比为1:1～3:1；溶剂中，化合物1的含量为0.01～0.5g/mL；(3)将所述化合物2在溶剂中经催化剂催化氢化还原，经结晶纯化，然后从反应产物中收集化合物3；所述的催化剂优选Pd/C，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、THF、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或上述溶剂的混合溶剂；反应温度为10～100℃；反应时间为2～24h；催化剂的重量用量为化合物2的1～10％；溶剂中化合物2的含量为0.01～0.5g/mL；(4)将化合物3于溶剂中，与还原体系反应，然后从反应液中收集化合物4；所述还原体系为NaBH4/甲醇体系、KBH4/甲醇体系、NaBH4/AlCl3体系、LiBH4或LiAlH4；术语“还原体系NaBH4/甲醇体系”指的是NaBH4和与化合物3回流0.5～2h后，滴加一定体积的甲醇溶剂，其中，还原剂为NaBH4，甲醇的体积为NaBH4重量的0.5～6倍；术语“还原体系KBH4/甲醇体系”指的KBH4和与化合物3回流0.5～2h后，滴加一定体积的甲醇，其中，还原剂为KBH4，甲醇的体积为KBH4重量的0.5～6倍；术语“还原体系NaBH4/AlCl3体系”指的NaBH4和与化合物3室温搅拌0.5～2h后，滴加AlCl3的THF溶液，其中，还原剂为NaBH4，AlCl3的用量与NaBH4用量摩尔比为1:1；所述溶剂选自THF、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯或上述溶剂的混合溶剂；反应温度为-10～100℃，反应时间为1～24h；化合物3与还原剂的投料摩尔比为1:1～1:10；溶剂中化合物3的含量为0.01～0.5g/mL；或者：将化合物3于溶剂中，与还原剂1反应，再从反应产物中收集N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物X-1；所述还原剂1为二异丁基氢化铝；所述溶剂选自THF、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯或上述溶剂的混合溶剂；反应温度为-10～100℃，反应时间为1～24h；化合物3与还原剂的投料摩尔比为1:1～1:10；溶剂中化合物3的含量为0.01～0.5g/mL；(5)将化合物4在溶剂中，与卤代试剂反应，然后从反应产物中收集所述的N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物Y-1；所述的溶剂选自二氯甲烷、THF、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、乙酸乙酯或上述溶剂的混合溶剂；所述的卤代试剂选自SOCl2、草酰氯、四溴化碳或碘；化合物4与卤代试剂的摩尔比为1:1～1:2；反应温度为0～100℃；反应时间为0.5～24h；或者：化合物4在溶剂和碱性物质条件下，与磺酰化试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物，其特征在于，为具有以下结构通式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物，其特征在于，为具有以下结构通式(I)的化合物：



其中：
p为0或1；
q为0或1；
M代表氢原子、卤素或磺酰氧基。


2.根据权利要求1所述的N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物，其特征在于，当M为氢原子时，p为0，q为1；当M不为氢原子时，p为1，q为0。


3.根据权利要求1所述的N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的卤素包括氯、溴或碘。


4.根据权利要求1～3任一项所述的N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的磺酰氧基，包括甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。


5.N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物，其特征在于，包括：
I-1N-(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺、
II-1N-(反式-4-(2-氯乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺、
II-2N-(反式-4-(2-溴乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺、
II-3N-(反式-4-(2-碘乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺、
III-12-(反式-4-(呋喃-2-甲酰胺基)环己基)乙基甲磺酸酯或
III-22-(反式-4-(呋喃-2-甲酰胺基)环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯。


6.N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以4-氨基环己酮盐酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，陈晓文，周爱南，浦强，齐阳历，苏晓静，
申请(专利权)人：上海中泽医药科技有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31