没食子酸衍生物防治动脉粥样硬化疾病的应用制造技术

本发明专利技术提供没食子酸衍生物在防治动脉粥样硬化疾病中的应用，属于生物医药技术领域。具体的，本发明专利技术通过研究发现，没食子酸衍生物特别是没食子酸乙酯可通过抑制脂质沉积氧化、巨噬细胞泡沫化转变、巨噬细胞脂质外排、巨噬细胞及血管内皮细胞活化和凋亡，从而起到防治动脉粥样硬化症的作用。本发明专利技术为没食子酸衍生物特别是没食子酸乙酯开辟了新的药物用途，也为开发高效的防治动脉粥样硬化症相关药物奠定实验基础并提供新的视野。

Application of gallic acid derivatives in prevention and treatment of atherosclerotic diseases

【技术实现步骤摘要】
没食子酸衍生物防治动脉粥样硬化疾病的应用
本专利技术属于生药医药
，具体涉及没食子酸衍生物防治动脉粥样硬化疾病的应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。随着社会的快速发展，生活水平的提高和饮食习惯的改变，近年来心脑血管疾病已经成危害人类身体健康的重大威胁，成为造成死亡率最高的疾病，其主要病理基础动脉粥样硬化已成为我国人口死亡的主要原因。动脉粥样硬化导致血管内壁空腔变窄，出现脑组织供血不足，同时会伴有斑块脱落，堵塞血管引起部分组织缺血坏死。氧化应激对血管壁细胞具有直接损伤，造成血管内皮损伤。血管的内皮、内皮细胞一旦损伤和过度凋亡，血管的通透性就会增强，低密度脂蛋白就会渗透并积累到皮下，被脂氧合酶及反应性氧集团氧化成大量的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL),ox-LDL会诱导内皮细胞分泌细胞间粘附因子以及巨噬细胞趋化因子，促进单核细胞穿过血管内膜分化为巨噬细胞，通过清道夫受体和CD36，巨噬细胞吞噬掉大量的ox-LDL，在溶酶体作用下分解为游离的脂质颗粒存在于细胞体内，使巨噬细胞变为重且圆润的泡沫细胞。动脉粥样硬化的病变发展方向主要受内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞以及T淋巴细胞所构成的网络关系影响。巨噬细胞泡沫化转变的同时，分泌出许多生长因子，进而使血管平滑肌细胞的表型发生改变大量增殖，向内膜迁移。在氧化应激和自噬基因调控作用下，泡沫细胞易于凋亡沉积于内膜血管壁。大量死亡的泡沫细胞聚集成为脂质块粘附于内膜血管壁产生胶原和弹力纤维包裹脂质。另外，大量血管平滑肌细胞穿插于泡沫细胞之间产生胶原、弹力纤维和脂多糖，导致细胞外基质增多，初步形成局部斑块。斑块组织内部坏死，吸引大量淋巴细胞再次迁移至内膜，使局部巨噬细胞和T淋巴细胞激活易化,释放大量生长因子及促炎症细胞因子，内皮细胞表面黏附分子表达增加,促进局部炎症反应，使斑块由稳定状态变为不稳定状态导致斑块破裂，最终形成血栓引发临床急性心脑血管事件发作，威胁人体生命健康。在卵磷脂胆固醇酰基转移酶的作用下，游离的胆固醇变为胆固醇脂，而肝脏合成的高密度脂蛋白(HDL)主要将外周组织聚集的游离胆固醇经SR-BI受体作用与血液循环中的脂蛋白或与某些大分子结合而转运至肝脏进行集体再循环或通过胆汁排出体外。HDL介导的细胞内胆固醇外流主要有三个途径：一胆固醇由血管壁细胞被动的扩散至巨噬细胞内并且促进成熟的HDL颗粒形成。二通过清道夫受体促进胆固醇外流，三通过ABCG1的胆固醇主动外流。动脉粥样硬化的产生由多途径致病，治疗机制较为复杂，目前主要以调控细胞内的胆固醇作为主要治疗途径，控制细胞内胆固醇的含量正常化，可以有效地抑制泡沫细胞的形成，能够从根源上阻断动脉粥样硬化的形成。细胞膜载脂蛋白ABCA1、ABCG1及SR-BI控制细胞内胆固醇的外排。通过药物致力于上调以上蛋白含量，促进细胞内胆固醇的外流经HDL等转运至肝脏，可以有效防治动脉粥样硬化的发生发展。然而，专利技术人发现，目前针对上述机制用于防治动脉粥样硬化的药物仍然较少。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术提供没食子酸衍生物防治动脉粥样硬化疾病的应用，本专利技术通过研究发现，没食子酸衍生物(如没食子酸乙酯等)可通过通过抑制脂质沉积氧化、巨噬细胞泡沫化转变、巨噬细胞脂质外排、巨噬细胞及血管内皮细胞活化和凋亡，从而用于预防、治疗动脉粥样硬化症，因此可以被认为是防治动脉粥样硬化的有效候选药物，具有重要的临床应用价值。具体的，本专利技术涉及以下技术方案：本专利技术的第一个方面，提供没食子酸衍生物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。其中，所述没食子酸衍生物具体为没食子酸酯，进一步包括但不限于没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸丁酯和没食子酸庚酯；最优选为没食子酸乙酯。根据本专利技术，“预防和/或治疗”的概念表示任一适用于治疗动脉粥样硬化相关疾病的措施，或者对于这种表现的疾病或所表现出来的症状进行预防性治疗，或者避免这种疾病的复发，例如在结束了治疗时间段之后的复发或对已经发作的疾病的症状进行治疗，或者预先介入性的防止或抑制或减少该类疾病或症状的发生。具体的，所述预防和/或治疗动脉粥样硬化至少表现在具有如下任意一种或多种用途：a)抑制脂质沉积氧化；b)延缓氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL)对细胞的损害作用；c)抑制巨噬细胞泡沫化转变；d)促进巨噬细胞脂质外排；e)上调巨噬细胞脂质代谢相关蛋白的表达；f)抑制粥样硬化斑块生长。有鉴于此，本专利技术的第二个方面，提供一种防治动脉粥样硬化的药物组合物，所述药物组合物由没食子酸衍生物与至少一种其它药物活性成分和/或至少一种其它非药物活性成分构成。在本专利技术的意义上，本专利技术所述的药物组合物表示一种物质，其所含有的没食子酸衍生物对新生儿动脉粥样硬化具有明显防治作用。本专利技术的第三个方面，提供没食子酸衍生物在制备如下任意一种或多种产品中的应用：1)脂质沉积氧化抑制剂；2)巨噬细胞泡沫化转变抑制剂；3)巨噬细胞脂质外排促进剂；4)ABCA1转运蛋白促进剂；5)ABCG1转运蛋白促进剂；6)SR-BI蛋白促进剂。以上一个或多个技术方案的有益技术效果：首次发现没食子酸衍生物在防治动脉粥样硬化疾病中的作用，具体的，通过研究发现，没食子酸乙酯可通过抑制脂质沉积氧化、巨噬细胞泡沫化转变、巨噬细胞脂质外排、巨噬细胞及血管内皮细胞活化和凋亡，从而起到防治动脉粥样硬化症的作用。上述技术方案为没食子酸衍生物特别是没食子酸乙酯开辟了新的药物用途，也为开发高效的防治动脉粥样硬化症相关药物奠定实验基础并提供新的视野。附图说明构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。图1为本专利技术实施例1中自由基清除实验结果图。图2为本专利技术实施例2中抑制ox-LDL氧化实验结果图。图3为本专利技术实施例3中MTT结果图。图4为本专利技术实施例3中流式细胞术FACS结果图。图5A为本专利技术实施例4中氧化型低密度脂蛋白ox-LDL单独处理油红O着色的泡沫细胞形成情况图。图5B为本专利技术实施例4中ox-LDL处理的同时加入没食子酸乙酯，油红O着色的泡沫细胞形成情况图。图5C为本专利技术实施例4中518nm处细胞溶解物吸光度(即每组油红o相对含量)统计图。图6为本专利技术实施例5中巨噬细胞脂质外排结果图。图7为本专利技术实施例6中RAW264.7细胞ABCA1,ABCG1,SR-BI,Tubulin蛋白表达条带图。图8A为本专利技术实施例7中不同治疗的模型动物动脉粥样硬化斑块代表性照片。图8B为本专利技术实施例7中动脉粥样硬化斑块统计图。图8C为本专利技术实施例7中生理盐水组(S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.食子酸衍生物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.食子酸衍生物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述没食子酸衍生物为没食子酸酯，包括没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸丁酯和没食子酸庚酯；优选为没食子酸乙酯。


3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗动脉粥样硬化至少表现在具有如下任意一种或多种用途：
a)抑制脂质沉积氧化；
b)延缓氧化性低密度脂蛋白对细胞的损害作用；
c)抑制巨噬细胞泡沫化转变；
d)促进巨噬细胞脂质外排；
e)上调巨噬细胞脂质代谢相关蛋白的表达；
f)抑制粥样硬化斑块生长。


4.如权利要求3所述应用，其特征在于，所述b)中，细胞为巨噬细胞。


5.如权利要求3所述应用，其特征在于，所述e)中，巨噬细胞脂质代谢相关蛋白包括ABCA1转运蛋白、ABCG1转运蛋白和SR-BI蛋白。


6.一种防治动脉粥样硬...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢澍，刘文杰，刘健敏，约翰·K·别利茨基，潘学芳，周明扬，吴汉夔，
申请(专利权)人：齐鲁工业大学，
类型：发明
国别省市：山东;37