一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，包括下述原料：PCEC、QAS和二异氰酸酯，且三者的摩尔比为1:(0.5～10)：(1.5～11)；制备过程包括：聚合、粗提、精制及制备凝胶；使用PCEC和QAS为原料制备水凝胶，所得水凝胶对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌等微生物均具有良好的抗菌性能，有望作为一种光谱抗菌敷料；制备工艺简单，可降解、生物相容性好，具有很好的商业前景。

Nano gel with antibacterial and repairing property and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶及其制备方法与应用
本专利技术涉及生物医用新材料及相关医疗器械研发
，更具体地说是涉及一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶及其制备方法与应用。
技术介绍
随着健康中国2030战略的实施，国家大健康产业引导的经济转型，人们越来越关注有关健康方面的问题。由细菌感染所引起的相关医学问题日益成为临床研究的热点。感染是创伤和其它开放性伤口普遍发生的严重并发症之一，细菌感染导致的伤口难以愈合是重大的临床问题。抗生素滥用导致的细菌耐药性给感染的治疗带来了极大的困难。随着材料学和工程技术的飞速发展，许多新型医用抗菌敷料应运而生，通过物理或化学的方法赋予生物医用材料一定的抗菌性，从而减少细菌的传播，最终减少细菌感染相关疾病的发生。水凝胶是一类具有三维网状结构的新型功能高分子材料，是由水溶性或亲水性的高分子通过化学交联或物理作用交联得到。水凝胶材料具有良好的特性，在生物医学领域受到极大关注。首先，水凝胶具有类似于细胞外基质的网状多孔结构，比其他任何合成的生物材料都要接近活体组织；其次，水凝胶的表面不易黏附蛋白质等物质，故在与血液、体液以及人体组织接触时具有很好的生物相容性。另外，水凝胶不仅含有很高的水分而且十分柔软，从而可以减少周围组织的不良反应；而且，水凝胶由于其三维的网络结构使它具有优异的渗透性，便于营养物质以及代谢物质的运输，可维持水凝胶周围细胞的生存和繁殖。因此，水凝胶在诸多领域，如组织修复与再生、药物递送、人造皮肤、生物传感等具有广泛的应用。具有抗菌活性的水凝胶是目前创面敷料研究的热点。常用的抗菌剂可以分为无机抗菌剂和有机抗菌剂。当前常用的无机抗菌剂是银粒子或纳米银，含有纳米银的抗菌水凝胶虽然具有良好的抗菌活性，但是纳米银易在体内富集，难于排除体外，产生潜在的生物安全性，阻碍了该类抗菌水凝胶的广泛应用。有机抗菌剂包括传统的抗生素、季铵盐等，含有抗生素的抗菌水凝胶中可以用于预防感染，但是抗生素易导致细菌产生耐药性。季铵化壳聚糖水凝胶是另一类常用的外用抗菌生物制品，具有光谱的抗菌效果，不会产生耐药性；然而，季铵化壳聚糖合成路线复杂、成本高，具有一定的细胞毒性。水凝胶通常具有三维交联结构和丰富的水分，可以有效地保持创面的湿润环境。此外，水凝胶允许气体交换，并可设计成可生物降解的，从而避免额外的手术切除和继发性创伤。更重要的是，抗生素可以封装在水凝胶中，防止细菌感染，但过度使用抗生素可能导致细菌耐药。另一种类型的抗菌水凝胶通常封装杀菌剂，包括银纳米结构，氧化石墨烯纳米薄片，金属-有机骨架，到交付水凝胶，构建复合体系。然而，这些有机杀菌剂需要外部光刺激，可能会引起细胞毒性，因此，相应抗菌水凝胶的生物相容性是临床应用的主要问题。利用壳聚糖(CS)、季铵盐壳聚糖(QCS)、阳离子肽等固有的抗菌阳离子聚合物可能是开发长效抗菌水凝胶的一种可行而有效的途径。然而，需要注意的是，基于季铵盐CS聚合物的抗菌水凝胶在体内的抗菌活性一般较差，需要反复处理或与过量的活性成分(如抗生素)结合使用才能提高抗菌效率。阳离子肽水凝胶具有易降解、盐不稳定、溶血率高、毒性大等特点。因此，在不使用有毒药物或抗生素加速创面愈合的情况下，迫切需要开发具有高固有抗菌能力和长效的新型水凝胶。因此，如何提供一种安全性高且兼具抗菌修复性能的纳米凝胶是本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种新型可降解自组装纳米抗菌水凝胶及其制备方法，使用PCEC和QAS为原料制备水凝胶，所得水凝胶对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌等微生物均具有良好的抗菌性能，有望作为一种光谱抗菌敷料；本专利技术制备的水凝胶制备工艺简单，可降解、生物相容性好，具有很好的商业前景。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，包括下述原料：PCEC、QAS和二异氰酸酯，且三者的摩尔比为1:(0.5～10)：(1.5～11)。以上技术方案达到的技术效果是：本专利技术采用光谱抗菌活性高、无细胞毒性的新型阳离子季铵盐QAS和可生物降解的聚酯高分子PCEC制备抗菌材料，在交联剂二异氰酸酯的参与下，一步法合成抗菌高分子材料，制备工艺简单；而且通过调整季铵盐小分子和聚酯高分子的摩尔比，灵活调控抗菌剂的含量；水凝胶与细菌细胞膜上的类脂或蛋白结合，使蛋白变性，改变细胞膜的通透性，同时损伤细胞壁的完整性，使细胞壁趋于溶解，直至死亡。另一方面，抗菌凝胶胞吞进入细菌，吸附细胞内的阴离子活性物质，比如酶、蛋白质和核酸分子等，扰乱细胞正常的合成代谢途径，杀灭细菌。所以，本专利技术的纳米凝胶对细胞的毒性低、可以被降解为小分子，最终排出体外；而且，由于制备得到的水凝胶本身具备微孔结构，可促进细胞的增殖，进而促进伤口的愈合。二羟基和oxadiazolegroup-decorated季铵盐(QAS)增强细胞膜结合能力是化学共轭聚(ε-caprolactone)聚(乙二醇)聚(ε-caprolactone)使用一步缩聚过程(PCEC)共聚物。两亲性的PCEC-QAS纳米粒子在高温加热-冷却循环处理下自发自组装和非共价堆积，形成了具有凝胶-溶胶不可逆性和多孔结构的物理交联水凝胶。PCEC-QAS纳米颗粒使水凝胶对革兰氏阳性菌和阴性菌均有良好的广谱抗菌作用。水凝胶内高度多孔的网状结构使细胞得以增殖和迁移，因此，水凝胶可作为组织再生支架用于伤口愈合。PCEC-QAS水凝胶可在体内完全降解，在小鼠体内具有良好的生物降解性、皮肤相容性和系统生物安全性。体外和体内实验均表明，水凝胶具有良好的内在抗炎作用，在不使用抗生素、细胞因子或治疗细胞的情况下，能加速创面皮肤的再生。因此，可以预见，PCEC-QAS水凝胶作为一种很有前途的创面敷料，在杀灭微生物的同时，对于难以愈合的创面具有很大的应用潜力。作为本专利技术优选的技术方案，所述PCEC的分子量为3000～10000Da。作为本专利技术优选的技术方案，所述二异氰酸酯包括脂肪族、脂环族或链烷基二异氰酸酯中的任意一种。一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，包括下述步骤：1)将PCEC，QAS和二异氰酸酯按照摩尔比充分溶解在极性有机溶剂中，并加入催化剂二丁基锡二月桂酸酯，40～70℃条件下反应24～48小时，得到PCEC-QAS共聚物；2)向所述PCEC-QAS共聚物中加入非极性溶剂进行粗提，收集沉淀，得到PCEC-QAS粗产物；3)将所述PCEC-QAS粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，并滴加到超纯水中透析12-72小时，然后，对透析产物冷冻干燥，得到PCEC-QAS纳米冻干粉剂；超纯水透析可以除去小分子化合物等杂质，自组装形成纳米粒子。4)将所述PCEC-QAS纳米冻干粉剂溶解在水中，加热到60℃后，冷却至室温，得到纳米凝胶。以上技术方案达到的技术效果是：在制备纳米凝胶时，利用一步催化反应，便可将三种原料聚合在一起，反应条件适中，时间短，效率高；将PCEC-QAS共聚物放入非极性溶剂中粗提，可去除未参与反应的原料(HDMI、Q本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，其特征在于，包括下述原料：PCEC、QAS和二异氰酸酯，且三者的摩尔比为1:(0.5～10)：(1.5～11)。/n

【技术特征摘要】
1.一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，其特征在于，包括下述原料：PCEC、QAS和二异氰酸酯，且三者的摩尔比为1:(0.5～10)：(1.5～11)。


2.根据权利要求1所述的一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，其特征在于，所述PCEC的分子量为3000～10000Da。


3.根据权利要求1所述的一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，其特征在于，所述二异氰酸酯包括脂肪族、脂环族或链烷基二异氰酸酯中的任意一种。


4.一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
1)聚合：如权利要求1所述的纳米凝胶称取各个原料，并按照将PCEC，QAS和二异氰酸酯按照摩尔比充分溶解在极性有机溶剂中，再加入二丁基锡二月桂酸酯，40～70℃条件下反应24～48h，得到PCEC-QAS共聚物；
2)粗提：向所述得到的PCEC-QAS共聚物溶液中加入非极性溶剂进行粗提，收集沉淀，得到PCEC-QAS粗产物；
3)精制：将所述PCEC-QAS粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，并滴加到超纯水中透析12-72h，再对透析产物冷冻干燥，得到PCEC-QAS纳米冻干粉剂；
4)制备凝胶：将所...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文帅，王伟伟，孔德领，黄平升，张闯年，
申请(专利权)人：中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：天津;12