一种交联聚合物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种交联聚合物的制备方法及其应用，制备方法包括以下步骤：取羧甲基纤维素钠和半乳糖搅拌溶解于水中得到混合物，之后加入交联剂，搅拌溶解，调节体系至反应温度进行聚合反应，反应结束，调节反应产物PH至1～5得到所述交联聚合物；反应所用交联剂为柠檬酸及其衍生物；该交联聚合物用于制备可溶性微针具有良好的溶解性和机械强度。载药可溶性微针最大释药可达0.1033mg。与现有技术相比，本发明专利技术具有耐湿性好、溶解性好、制备方法简便易行、载药时药物释放量高的优点。

Preparation and application of a crosslinked polymer

【技术实现步骤摘要】
一种交联聚合物的制备方法及其应用
本专利技术属于微针
，尤其是涉及一种交联聚合物的制备方法及其应用。
技术介绍
受蚊虫叮咬获取血液的启发，透皮给药系统如果能通过微针在皮肤层形成微通道，药物通过微通道进入血液循环，解决药物透过皮肤角质层屏障的障碍，将极大地增强药物的生物利用度，提高药效。与传统注射器相比，微针分为两部分，一部分是载有大部分药物的针尖部分；一部分主要起支撑作用的基底部分。聚合物微针由于其优异的生物相容性、可生物降解性、低毒性、强度韧性和低成本受到关注；可溶性微针由于避免了硅、金属以及其他非可溶性微针的生物相容性问题，皮内断裂以及废弃物二次伤害等，同时又没有空心微针在制备及其配套设备上的严苛要求，具有生产制备方便，快速释药，无二次伤害等特点，是药物经皮给药极有前景的微针剂型。在现有技术中，载药可溶性微针的制备方法分为两步：首先，是把药物溶解在水溶性的原料混合液中，其次，采用离心或者真空方法将该溶液注入到微针模具中，干燥，脱模，得到载药的可溶性微针。研究显示，由生物相容性材料制备的可溶解型微针，由于材料吸湿性较高导致微针硬度不足以刺穿皮肤角质层，或粘度过高不利于制备成型等缺陷。由此生物相容性材料形成复合材料改善其特性是解决问题的途径之一。葛根素水溶性和脂溶性均较差，水中的溶解度仅为4.62mg/mL，口服给药难吸收，生物利用度仅有3.799％，较低，目前只有注射液与滴眼液用于临床(《中国药典》2015年版)。注射给药需要专门的医护人员，且注射材料多为一次性材料不但产生医疗废物而且病人依从性较低；口服递送方法由于生物利用度低需多次给药。因而开发葛根素高效且绿色环保的新剂型具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是为了克服上述现有技术存在的不耐湿的缺陷而提供一种交联聚合物的制备方法；本专利技术的第二个目的是为了克服上述现有技术存在的葛根素药物不容易使用，生物利用度低的缺陷而提供一种可以提高水难溶性药物的可溶性微针制备方法，实现水难溶性药物可溶性微针的制备，减少药物浪费，提高微针安全性。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种交联聚合物的制备方法，包括以下步骤：取羧甲基纤维素钠和半乳糖搅拌溶解于水中得到混合物，然后加入交联剂，搅拌溶解，调节体系至反应温度进行聚合反应，反应结束后调节反应产物的PH为1～5得到所述交联聚合物；所述交联剂为柠檬酸及其衍生物。所述反应温度为50℃～80℃；所述聚合反应的反应时间为5h～10h。所述反应温度为50℃，所述反应时间为10h。所述羧甲基纤维素钠和半乳糖的比例为1g：1～3g。所述柠檬酸的加入量为所述混合物质量的10％～20％。本专利技术还提供了一种交联聚合物的应用，该交联聚合物用于制备可溶性微针，所述可溶性微针包括基座和针尖；制备包括以下步骤：(1)针尖部分的制备：取微针模具，用移液枪取聚合物溶液平铺于所述微针模具表面，进行第一次离心处理，得到所述针尖部分；(2)基座部分的制备：将微针模具取出，用移液枪取聚合物溶液平铺于所述微针模具表面，进行第二次离心处理，得到所述基座部分；(3)可溶性微针的制备：将所述微针模具取出，烘干处理后将所述微针模具剥落得到所述可溶性微针。所述第一次离心处理和第二次离心处理的离心转速为3000～4500转/分钟，时间为60～90分钟，优选为离心转速为3000转/分钟，时间为60分钟。所述烘干处理为在40～45℃烘干24h～48h，优选为40℃烘干48h。所述步骤(1)中，所述聚合物溶液中先加入水难溶性药物，溶解混合均匀得到水难溶性药物混合液，该水难溶性药物混合液用于制作针尖部分。所述步骤(1)中，所述水难溶性药物为葛根素。进一步地，所述水难溶性药物混合液中葛根素的浓度为20mg/mL。便于直观观察双层微针，可以添加两种不同颜色的染色剂于聚合物混合液中，分别用于制作针尖和基座部分。所述步骤(1)中，所述聚合物溶液中先加入台盼蓝，溶解混合均匀得到台盼蓝混合液，该台盼蓝混合液用于制作针尖部分。所述步骤(2)中，所述聚合物溶液中先加入罗丹明，溶解混合均匀得到罗丹明混合液，该罗丹明混合液用于制作针尖部分。进一步地，台盼蓝混合液中台盼蓝的浓度为0.1mg/mL，罗丹明混合液中罗丹明的浓度为0.1mg/mL。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术制备得到的交联聚合物相比未交联简单聚合物不仅有更好的抗湿度性能且溶解性不影响药物释放；(2)采用了半乳糖和羧甲基纤维素钠作为双层微针的主要材料，材料简单易得生物相容性良好的聚合物复合材料，安全性较高，溶解性能较好；力学性质良好，能够刺入皮肤；(3)制备双层微针操作简单，本专利技术仅需在室温条件下即可实现微针部分和基座部分很好的粘合，该方法简便易行，不需要特殊设备和制造工艺，适合推广使用。附图说明图1为实施例1中的可溶性微针的照片；图2为实施例2和实施例3中的交联聚合物的红外谱图；图3为实施例2中的交联聚合物的吸湿率测试结果；图4为实施例2中的可溶性微针溶解情况；图5为实施例3中的交联聚合物的吸湿率测试结果；图6为实施例3中的可溶性微针溶解情况；图7为实施例3中的可溶性微针对离体猪皮穿刺性能测试；图8为实施例4中的可溶性微针中载葛根素微针药物释放情况。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1(1)一种交联聚合物的制备，准确称取1.0g右旋半乳糖，1.0g羧甲基纤维素钠，溶于20mL去离子水，室温溶解，准确称取质量分数为20％柠檬酸，搅拌溶解，混合完全，在50℃水浴条件下反应10h，用50％NaOH调节pH＝5得到交联聚合物；(2)采用上述交联聚合物进一步制作可溶性微针：量取步骤(1)中交联聚合物2mL，加入台盼蓝，混合均匀，得到0.1mg/mL台盼蓝混合液；(3)称量取步骤(1)中聚合物2mL，加入罗丹明B染色剂，混合均匀，得到0.1mg/mL罗丹明B混合液；(4)将微针模具放到5mL小离心管中，用移液枪移取300μL步骤(2)混合液，平铺于模具表面；设置离心转速为3000转/分钟，第一次离心60分钟，取出。进行第二次移取500μL步骤(3)混合液，重复第一次的操作。将模具取出，再将模具放入40℃烘箱中进行烘干48h，取出，将模具剥落，得到微针如图1所示。从图1中可以看出，本实施例中的交联聚合物通过两次离心和一次40℃条件下烘箱烘干成功制备得到了具有针尖和基座形状的可溶性微针。实施例2(1)一种交联聚合物的制备，准确称取1.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种交联聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取羧甲基纤维素钠和半乳糖搅拌溶解于水中得到混合物，然后加入交联剂，搅拌溶解，调节体系至反应温度进行聚合反应，反应结束后调节反应产物的pH为1～5得到所述交联聚合物；所述交联剂为柠檬酸及其衍生物。/n

【技术特征摘要】
1.一种交联聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取羧甲基纤维素钠和半乳糖搅拌溶解于水中得到混合物，然后加入交联剂，搅拌溶解，调节体系至反应温度进行聚合反应，反应结束后调节反应产物的pH为1～5得到所述交联聚合物；所述交联剂为柠檬酸及其衍生物。


2.根据权利要求1所述的一种交联聚合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为50℃～80℃；所述聚合反应的反应时间为5h～10h。


3.根据权利要求2所述的一种交联聚合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为50℃，所述反应时间为10h。


4.根据权利要求1所述的一种交联聚合物的制备方法，其特征在于，所述羧甲基纤维素钠和半乳糖的比例为1g:1～3g。


5.根据权利要求1所述的一种交联聚合物的制备方法，其特征在于，所述柠檬酸的加入量为所述混合物质量的10％～20％。


6.一种如权利要求1所述的制备方法得到的交联聚合物的应用，其特征在于，该交联聚合物用于制备可溶性微针，所述可溶性微针包括基座和针尖；制备包括以下步骤：
(1)针尖...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨梅，刘维俊，张晓朵，皮明丽，李以贵，吴范宏，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31