木通皂苷D-有机酸的药物共晶体及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种木通皂苷D‑有机酸的药物共晶体，所述木通皂苷D‑有机酸的药物共晶体包括活性成分和共晶形成物，其中活性成分是木通皂苷D，共晶形成物为有机酸，本发明专利技术进一步公开了木通皂苷D‑有机酸的药物共晶体在制备预防或治疗老年痴呆药物、预防或治疗高血脂、脂肪肝以及伴有高血脂症、糖尿病相关代谢性综合疾病和肝损伤保护作用的药物中的应用。本发明专利技术提供的木通皂苷D‑有机酸的药物共晶体能够改善和促进木通皂苷D的吸收，提高其生物利用度，增强药效。

Drug cocrystal of d-organic acid from Akebia and its application

【技术实现步骤摘要】
木通皂苷D-有机酸的药物共晶体及其用途
本专利技术涉及医药
具体地说，本专利技术涉及一种药物共晶体；更具体地说，本专利技术涉及一种木通皂苷D-有机酸的药物共晶体及其用途。
技术介绍
续断为川续断科植物川续断DipsacusasperWall.的干燥根，具有补肝肾、强筋骨、续折伤、止崩漏等功效。现代药理发现，续断皂苷类成分是续断药材的主要活性成分，其中木通皂苷D含量最高。木通皂苷D(AkebiaSaponinD，ASD)是一种三萜皂苷类化合物，是中药续断的主要活性成分，其化学结构式如下：目前对木通皂苷D的药理活性研究主要涉及抗肿瘤、抗老年痴呆、保护心脏、促进骨愈合，以及在防治代谢综合征方面的药物活性。研究表明木通皂苷D的生物利用度非常低，极大地限制了其临床应用。为了克服以上缺陷，我们利用有机酸为主要材料，制备合适的药物共晶改善和促进木通皂苷D的吸收，提高生物利用度，增强药效。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。本专利技术还有一个目的是提供一种木通皂苷D-有机酸的药物共晶体，其能够改善和促进木通皂苷D的吸收，提高其生物利用度，增强药效。为了实现根据本专利技术的这些目的和其它优点，提供了一种木通皂苷D-有机酸的药物共晶体，所述木通皂苷D-有机酸的药物共晶体包括活性成分和共晶形成物，其中活性成分是木通皂苷D，共晶形成物为有机酸，所述活性成分与共晶形成物以摩尔比1:1形成共晶。优选的是，所述有机酸为氨基酸，所述氨基酸选自：L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-苯丙氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-苏氨酸、L-蛋氨酸和L-色氨酸中的一种；或者所述有机酸为有机二酸，所述有机二酸选自：苹果酸、酒石酸、草酸、丁二酸，戊二酸，己二酸、富马酸和马来酸中的一种。优选的是，所述有机酸为长链脂肪酸，所述长链脂肪酸选自：辛酸、癸酸和月桂酸中的一种。优选的是，所述有机酸为长链脂肪酸，所述长链脂肪酸选自：辛酸、癸酸和月桂酸中的一种。优选的是，所述有机酸选自：柠檬酸、山梨酸、乳酸、苯甲酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、间羟基苯甲酸，邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸和均苯三甲酸中的一种。本专利技术进一步要求保护一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的权利要求1所述的木桶皂苷D-有机酸药物共晶体。本专利技术进一步要求保护木通皂苷D-有机酸的药物共晶体的制备方法，包括：步骤一、按照摩尔比1:1称取木桶皂苷D和共晶形成物有机酸于反应容器中，加入8～10倍木桶皂苷D和共晶形成物总重量的去离子水、甲醇或者乙醇作为溶剂，将反应容器置于磁力加热搅拌器上，控制反应温度为50～80℃，搅拌反应1～2h，反应后所得混合物备用；步骤二、将步骤一反应所得混合物置于40～60℃的烘箱中48～120h，至有透明的晶体生成，即为所述木通皂苷D-有机酸的药物共晶体。本专利技术进一步要求保护木通皂苷D-有机酸的药物共晶体在制备预防或治疗老年痴呆药物中的应用。本专利技术进一步要求保护木通皂苷D-有机酸的药物共晶体在制备促进骨愈合药物中的应用。本专利技术进一步要求保护木通皂苷D-有机酸的药物共晶体在制备预防或治疗高血脂、脂肪肝以及伴有高血脂症、糖尿病相关代谢性综合疾病的药物中的应用。本专利技术至少包括以下有益效果：本专利技术提供的木通皂苷D-有机酸的药物共晶体，能够改善和促进木通皂苷D的吸收，提高木通皂苷D生物利用度，增强药效。本专利技术的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本专利技术的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。附图说明图1～27为本专利技术各木通皂苷D药物共晶体的X-射线衍射图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。实施例1步骤一、按照摩尔比1:1称取木桶皂苷D和共晶形成物有机酸于反应容器中，加入8倍木桶皂苷D和共晶形成物总重量的去离子水、甲醇或者乙醇作为溶剂，将反应容器置于磁力加热搅拌器上，控制反应温度为50℃，搅拌反应1h；步骤二、将步骤一反应所得混合物置于40℃的烘箱中48h，至有透明的晶体生成，即为所述木通皂苷D-有机酸的药物共晶体。所述有机酸选自氨基酸，所述氨基酸选自：L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-苯丙氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-苏氨酸、L-蛋氨酸、L-色氨酸、苹果酸、酒石酸、草酸、丁二酸，戊二酸，己二酸、富马酸、马来酸中、辛酸、癸酸、月桂酸、柠檬酸、山梨酸、乳酸、苯甲酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、间羟基苯甲酸，邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸和均苯三甲酸中的一种。所得木通皂苷D-有机酸的药物共晶体的X射线粉末衍射图如图1～27，图中横坐标为表示角度(2θ角，度)，纵坐标为接收器检测到的计数(单位：CPS)，其特征峰值见表1。表1.木通皂苷D-有机酸的药物共晶体缩写和特征峰注：*P<0.05将所得木通皂苷D-有机酸的药物共晶体进行动物实验，研究其对血管性痴呆大鼠模型的影响。实验研究设置假手术组(按照10mL/kg胃内给蒸馏水)、模型组(按照10mL/kg胃内给蒸馏水)、ASD直接治疗组、直接混合组(将木通皂苷D与有机酸化合物粉碎的混合物治疗组)以及共晶药物组(木通皂苷D-有机酸药物共晶体治疗组)。其中直接混合组选取了一到两种氨基酸、有机二酸、长链脂肪酸作为研究对象，直接混合组还选取ASD和苹果酸直接混合作为研究对象。模型组、ASD直接治疗组、直接混合组以及共晶药物组动物模型建立：SD大鼠雌雄各半，10％水合氯醛腹腔麻醉，大鼠仰卧固定，颈部正中皮肤纵向切开，钝性分离出颈总动脉，用“1”号线分别结扎其远端及近端，从中间剪断，左右两侧颈总动脉剪断时间间隔10min。假手术组只分离颈总动脉，不结扎、不剪断。大鼠每日称重，按人和动物间体表面积折算的等效剂量比值表计算。每组12只大鼠，在造模1周后将木通皂苷D、木通皂苷D直接混合药物、药物共晶组按照0.2mmol/kg标准给予药物；假手术组、模型组按照10mL/kg胃内给蒸馏水；各组大鼠均每日灌胃1次，共4周。1、大鼠逃避潜伏期试验表2大鼠逃避潜伏期时间结果注：*P<0.05由表2可以看出，相对于假手术组，ASD直接治疗组、直接混合组以及共晶药物组动物逃避潜伏期都有一定缩短，而模型组动物逃避潜伏期有明显的延长，这说明ASD直接治疗组、直接混合组以及共晶药物组都具有一定的治疗效果，从第一天的数据来看，共晶药物组动物逃避潜伏期相对于ASD直接治疗组和直接混合组缩短得更明显，这说明，共晶药物组作用更迅速，药效起效最快，从第五天的数据来看，多数晶药物组动物逃避潜伏期相对于ASD本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.木通皂苷D-有机酸的药物共晶体，其特征在于，所述木通皂苷D-有机酸的药物共晶体包括活性成分和共晶形成物，其中活性成分是木通皂苷D，共晶形成物为有机酸，且所述活性成分与共晶形成物以摩尔比1:1形成共晶体。/n

【技术特征摘要】
1.木通皂苷D-有机酸的药物共晶体，其特征在于，所述木通皂苷D-有机酸的药物共晶体包括活性成分和共晶形成物，其中活性成分是木通皂苷D，共晶形成物为有机酸，且所述活性成分与共晶形成物以摩尔比1:1形成共晶体。


2.如权利要求1所述的木通皂苷D-有机酸的药物共晶体，其特征在于，所述有机酸为氨基酸，所述氨基酸选自：L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-苯丙氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-苏氨酸、L-蛋氨酸和L-色氨酸中的一种；或者所述有机酸为有机二酸，所述有机二酸选自：苹果酸、酒石酸、草酸、丁二酸，戊二酸，己二酸、富马酸和马来酸中的一种。


3.如权利要求1所述的木通皂苷D-有机酸的药物共晶体，其特征在于，所述有机酸为长链脂肪酸，所述长链脂肪酸选自：辛酸、癸酸和月桂酸中的一种。


4.如权利要求1所述的木通皂苷D-有机酸的药物共晶体，其特征在于，所述有机酸为长链脂肪酸，所述长链脂肪酸选自：辛酸、癸酸和月桂酸中的一种。


5.如权利要求1所述的木通皂苷D-有机酸的药物共晶体，其特征在于，所述有机酸选自：柠檬酸、山梨酸、乳酸、苯甲酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、间羟基苯甲酸，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丽宏，刘河，宫丽丽，杨嵩，张文，
申请(专利权)人：首都医科大学附属北京朝阳医院，
类型：发明
国别省市：北京;11