一种苯乙酸对照品的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种苯乙酸对照品的制备方法，它包括如下步骤：(1)一次萃取除杂；(2)减压蒸馏除杂；(3)二次萃取除杂；(4)结晶。本发明专利技术一种高纯度苯乙酸的制备方法，能得到纯度高达99.9％的对照品，可以用于更精确地检测苯乙酸含量，方便用于以苯甲酸为原料的药品生产中质量控制，减少苯乙酸杂质的含量，提高产品质量。

A preparation method of phenylacetic acid reference substance

【技术实现步骤摘要】
一种苯乙酸对照品的制备方法
本专利技术属于医药生物
，涉及一种高纯度苯乙酸对照品的制备方法。
技术介绍
青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一个较大的分支，是临床上用于治疗细菌感染的常用药物。青霉素类抗生素一般以6-APA为母体，通过全合成或者半合成而来。青霉素G是生产6-APA的主要原料，在发酵生产青霉素G的过程中，苯乙酸作为发酵原料，大量存在于发酵液中，最终会影响6-APA的产品质量。目前杂质苯乙酸由于缺乏对照品，多采用液相面积归一化法进行检测，检测不够准确，影响产品质量；CN1364752A，公开了一种精品苯乙酸的制备方法，虽然该方法的收率和含量都比较高，但是纯度达不到对照品的要求，杂质峰多，影响检测准确性。针对此问题，有必要研究开发一种新的高纯度苯乙酸的制备方法，得到纯度满足对照品的要求，从而能更准确地检测苯乙酸的含量，方便6-APA生产中苯乙酸的控制，提高产品质量。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种苯乙酸对照品的制备方法，它包括如下步骤：(1)结晶除杂：取苯乙酸粗品，加醇溶解，再依次加水和硫酸溶液，养晶0.5～1.5h，用硫酸溶液调pH值小于2.5，再养晶2～3h，抽滤，洗涤，得滤饼；(2)减压蒸馏除杂：将步骤(1)所得滤饼溶于水，加氢氧化钠溶液溶解，减压蒸馏，得蒸馏液；(3)萃取除杂：将步骤(2)所得蒸馏液冷却，加二氯甲烷，用硫酸溶液调pH值小于2.5，搅拌静置，取有机相，加水，用氢氧化钠溶液调pH值大于10，再搅拌静置，取水相；(4)结晶：用硫酸溶液调节步骤(3)所得水相pH值小于3，养晶2～3h，抽滤，洗涤，滤饼干燥得苯乙酸对照品。进一步地，步骤(1)所述苯乙酸粗品与醇和水的质量体积比为10g：20～30ml：80～120ml；所述依次加水和硫酸溶液是在冰水浴的条件下，加水，再搅拌下滴加硫酸溶液至溶液出现微浑即止。更进一步地，所述苯乙酸粗品与醇和水的质量体积比为10g：25ml：100ml。更进一步地，所述醇是乙醇。进一步地，步骤(1)所述养晶时间0.5h；所述用硫酸溶液调pH值是在搅拌下滴加硫酸溶液至pH值小于2.0；所述再养晶2h；所述洗涤是用100ml水洗涤1次。进一步地，步骤(2)所述水的用量为20(v/w，ml/g)倍量苯乙酸粗品；所述加氢氧化钠溶液溶解是在搅拌下滴加氢氧化钠溶液至滤饼上的固体完全溶解；所述减压蒸馏的真空度为0.09MPa，水浴温度为40℃，旋转蒸馏0.5h。进一步地，步骤(3)所述蒸馏液与二氯甲烷的体积比为2:1；所述用硫酸溶液调pH值是在搅拌下滴加硫酸溶液至pH值小于2.0；所述搅拌时间为0.5h，所述静置时间为2h。进一步地，步骤(3)所述有机相与水的体积比为1：2；所述再搅拌时间0.5h；所述再静置时间2h。进一步地，步骤(4)所述用硫酸溶液调节水相pH值是在搅拌下滴加硫酸溶液至pH值小于2.5；所述养晶时间2h；所述洗涤是先后用100ml水洗涤两次；所述干燥的时间为4h，干燥温度为50℃。更进一步地，所述硫酸溶液是30％硫酸溶液；所述氢氧化钠溶液是4mol/L氢氧化钠溶液；所述水是纯化水。本专利技术一种高纯度苯乙酸的制备方法，能得到含量接近100％的对照品，可以更准确地检测苯乙酸含量，方便用于以苯甲酸为原料的药品生产中质量控制，减少苯乙酸杂质的含量，提高产品质量。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明图1自制苯乙酸对照品的高效液相色谱图图2专利CN1364752A提供的苯乙酸的高效液相色谱图具体实施方式本专利技术具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。实施例1苯乙酸对照品制备1、称取10g粗品苯乙酸置于250ml烧杯里，加入25ml乙醇，搅拌使其溶清。将其置于冰水浴中，缓慢加入100ml纯水，在搅拌下缓慢滴加30％硫酸溶液，待溶液变微浑，停止加硫酸，养晶0.5h，再继续滴加硫酸至溶液PH小于2.0，停止搅拌静置养晶2h，抽滤，滤饼用100ml纯化水洗涤一次。2、将上述滤饼置于500ml烧杯里，加入200ml纯水，搅拌状态下缓慢滴加4mol/L氢氧化钠溶液，使其全部溶解。将上述溶液导入500ml的旋转烧瓶中，旋蒸0.5h，真空度为0.09MPa,水浴温度为40℃。3、将上述蒸馏液(共240ml)置于500m烧杯中自然冷却，待其冷却至室温后，加入120ml二氯甲烷，在搅拌状态下滴加30％硫酸溶液使其pH值小于2.0，继续搅拌0.5h，将其倒入分液漏斗中，静置2h分层，取有机相，将有机相置于500ml烧杯中，加入240ml纯化水，在搅拌状态下缓慢滴加4mol/L氢氧化钠溶液至溶液pH值大于10，继续搅拌0.5h，将其倒入分液漏斗中静置2h分层，取水相。4、将水相置于冰水浴，在搅拌状态下缓慢滴加30％硫酸溶液，至溶液PH小于2.5。静置养晶2h，抽滤，滤饼用100ml*2纯化水洗涤两次，将滤饼50℃下，干燥4h，得2.8g苯乙酸对照品。纯度100％，含量99.90％。实施例2苯乙酸对照品制备1、称取10g粗品苯乙酸置于250ml烧杯里，加入30ml乙醇，搅拌使其溶清。将其置于冰水浴中，缓慢加入120ml纯水，在搅拌下缓慢滴加30％硫酸溶液，待溶液变微浑，停止加硫酸，养晶1.5h，再继续滴加硫酸至溶液PH小于2.5，停止搅拌静置养晶3h，抽滤，滤饼用100ml纯化水洗涤一次。2、将上述滤饼置于500ml烧杯里，加入200ml纯水，搅拌状态下缓慢滴加4mol/L氢氧化钠溶液，使其全部溶解。将上述溶液导入500ml的旋转烧瓶中，旋蒸0.5h，真空度为0.09MPa,水浴温度为40℃。3、将上述蒸馏液(共250ml)置于500m烧杯中自然冷却，待其冷却至室温后，加入125ml二氯甲烷，在搅拌状态下滴加30％硫酸溶液使其pH值小于2.5，继续搅拌0.5h，将其倒入分液漏斗中，静置2h分层，取有机相，将有机相置于500ml烧杯中，加入250ml纯化水，在搅拌状态下缓慢滴加4mol/L氢氧化钠溶液至溶液pH值大于10，继续搅拌0.5h，将其倒入分液漏斗中静置2h分层，取水相。4、将水相置于冰水浴，在搅拌状态下缓慢滴加30％硫酸溶液，至溶液PH小于3。静置养晶2h，抽滤，滤饼用100ml*2纯化水洗涤两次，将滤饼50℃下，干燥4h，得2.4g苯乙酸对照品。纯度100％，含量99.92％。实施例3苯乙酸对照品制备1、称取10g粗品苯乙酸置于250ml烧杯里，加入30ml乙醇，搅拌使其溶清。将其置于冰水浴中，缓慢加入120ml纯水，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯乙酸对照品的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：/n(1)结晶除杂：取苯乙酸粗品，加醇溶解，再依次加水和硫酸溶液，养晶0.5～1.5h，用硫酸溶液调pH值小于2.5，再养晶2～3h，抽滤，洗涤，得滤饼；/n(2)减压蒸馏除杂：将步骤(1)所得滤饼溶于水，加氢氧化钠溶液溶解，减压蒸馏，得蒸馏液；/n(3)萃取除杂：将步骤(2)所得蒸馏液冷却，加二氯甲烷，用硫酸溶液调pH值小于2.5，搅拌静置，取有机相，加水，用氢氧化钠溶液调pH值大于10，再搅拌静置，取水相；/n(4)结晶：用硫酸溶液调节步骤(3)所得水相pH值小于3，养晶2～3h，抽滤，洗涤，滤饼干燥得苯乙酸对照品。/n

【技术特征摘要】
1.一种苯乙酸对照品的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)结晶除杂：取苯乙酸粗品，加醇溶解，再依次加水和硫酸溶液，养晶0.5～1.5h，用硫酸溶液调pH值小于2.5，再养晶2～3h，抽滤，洗涤，得滤饼；
(2)减压蒸馏除杂：将步骤(1)所得滤饼溶于水，加氢氧化钠溶液溶解，减压蒸馏，得蒸馏液；
(3)萃取除杂：将步骤(2)所得蒸馏液冷却，加二氯甲烷，用硫酸溶液调pH值小于2.5，搅拌静置，取有机相，加水，用氢氧化钠溶液调pH值大于10，再搅拌静置，取水相；
(4)结晶：用硫酸溶液调节步骤(3)所得水相pH值小于3，养晶2～3h，抽滤，洗涤，滤饼干燥得苯乙酸对照品。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述苯乙酸粗品与醇和水的质量体积比为10g：20～30ml：80～120ml；所述依次加水和硫酸溶液是在冰水浴的条件下，加水，再搅拌下滴加硫酸溶液至溶液出现微浑即止。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述苯乙酸粗品与醇和水的质量体积比为10g：25ml：100ml。


4.根据权利要求1～3任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述醇是乙醇。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述养晶时间0.5h；所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：那扎尔拜·伯拉提，张云辉，蔡黎明，努尔买买提·库达巴尔地，张亚勇，杜刚，张芳芳，张廷霞，
申请(专利权)人：伊犁川宁生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：新疆;65