离子交联聚合物或低聚物组合物制造技术

一方面，本文描述了组合物，另一方面，本文描述了方法。在一些实施方式中，本文所述的可聚合组合物包括：(i)一种或多种烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；(ii)多元醇或多元胺，如二醇或二胺；(iii)结合或解离的盐中的至少一种，其包括一价、二价或三价金属阳离子。在某些情况下，可聚合组合物包括另外的单体。在某些情况下，本文所述的组合物包括由本文所述的可聚合组合物形成的聚合物或低聚物。在其他情况下，本文描述了包括金属氧化物交联剂和基于柠檬酸盐的聚合物的混合物的自固化复合材料及其制备方法。

Ionic crosslinked polymer or oligomer composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】离子交联聚合物或低聚物组合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月9日提交的美国临时申请号62/517,377和2017年6月9日提交的美国临时申请号62/517,418的优先权。每个前述申请通过援引以其全文并入本文。
本披露内容涉及可聚合组合物和聚合物或低聚物组合物，以及由可聚合组合物制备聚合物或低聚物的方法。更具体地，本披露内容涉及离子掺杂或离子交联的聚合物或低聚物。本申请还涉及自固化复合材料及其制备和使用方法。
技术介绍
近年来，可生物降解的聚合物或低聚物材料已发现在大范围生物医学工程应用中使用越来越多，例如，组织工程、药物递送、伤口敷料、诊断成像和医疗器械应用。迫切需要具有机械性能改善的新型可生物降解的聚合物或低聚物材料。复制天然骨骼的机械和成骨生物活性的可行且功能性骨移植物和材料的产生，具有改善重建整形外科手术领域的显著潜力。对于先天性缺陷的修复和重建、癌症切除术和创伤相关损伤，至关重要的是能够以最大的效率设计出复制粘弹性和抗疲劳特性以及生理性骨组织生物活性的移植物的能力。另外，使材料和支架的形状易于适应不规则且患者特定的缺陷并为植入物提供空隙填充和锚定的能力对于该领域仍然至关重要。当前，合适的移植物的产生受到生物来源材料的可获得性、机械和降解性能较差以及合成聚合物材料的有限生物相容性和成骨活性的限制。另外，能够快速原位形成的材料仍无法获得。骨重建通常涉及使用同种异体移植或自体移植来替换受损组织。这些技术的明显局限性在于难以收集材料以及难以获得与待替换的原始组织几何形状相匹配的三维轮廓。另外，供体部位组织的发病率或不相容性以及疾病传播分别限制了自体移植和同种异体移植的有效性。可选地，使用脱细胞的骨基质可以消除供体部位的发病率，并使患者发生疾病和免疫应答的风险降至最低。然而，脱细胞骨的使用仍依赖于骨的收集和成形以及完全剥脱天然细胞标本的能力。最终，使用聚合物支架免除了对有机组织收集的需求及其附带的局限性。聚合物具有通过可定制的物理特性设计复杂几何形状的能力。遗憾的是，由于包括不相容的机械性能、内部孔隙率和几何形状以及体内有害降解产物的产生等问题，许多聚合物显示出有限的用途。近来，许多研究工作关注合成自固化材料，使其能够填充复杂和不规则空隙的、锚定在手术期间植入的支架及形成具有复杂形状的支架。尽管多种材料能够原位固化，但许多材料均依赖于UV或氧化还原活化的交联或者对生理有害的添加剂应用或条件。普通接合剂(如PMMA)在交联过程中也会产生热量，引起组织损伤问题。另外，大多数可固化材料是机械强度较弱的水凝胶(如基于藻酸盐的凝胶)或脆性和非柔性的纯陶瓷(如基于磷酸钙形成的材料)。此外，某些先前的聚合物系统已依赖于如PEG、藻酸盐和丙烯酸之类的材料，所有这些材料均使得水吸收过量(限制湿机械性能)以及细胞粘附性和生物活性差。因此，需要能够在生理环境中使用的改进自固化材料。
技术实现思路
一方面，本文描述了包括一种或多种单体的组合物，其在反应时可提供具有改善的机械性能(如改善的弹性和强度)的可生物降解的聚合物或低聚物材料。此类聚合物或低聚物材料也在本文中描述。另一方面，本文描述了制备聚合物或低聚物的方法。在一些实施方式中，本文所述的单体组合物或可聚合组合物包括以下、由以下组成或基本由以下组成：烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸酯/酰胺；可选地，另一烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；多元醇或多元胺(如二醇或二胺)；以及盐。该盐可以包括一价、二价或三价阳离子。在一些实施方式中，该组合物进一步包括以下至少一种、由以下至少一种组成或基本由以下至少一种组成：含邻苯二酚的物质、醇/胺、酰胺、羧酸、异氰酸酯、氨基酸(如α-氨基酸)以及包括炔部分和/或叠氮化物部分的单体。在一些实施方式中，该可聚合组合物是自固化组合物。在一些实施方式中，本文所述的组合物包括聚合物或低聚物、由聚合物或低聚物组成或基本由聚合物或低聚物组成，该聚合物或低聚物由以下反应形成或通过以下反应形成：烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；可选地，另一烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；多元醇或多元胺(如二醇或二胺)；以及盐。该盐可以包括一价、二价或三价阳离子。在另外的实施方式中，含邻苯二酚的物质、醇/胺、酰胺、羧酸、异氰酸酯、氨基酸(如α-氨基酸)以及包括炔部分和/或叠氮化物部分的单体中的至少一种可用于形成聚合物或低聚物或在形成聚合物或低聚物的反应中使用。在一些实施方式中，本文所述的方法包括以下、由以下组成或基本由以下组成：将烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；可选地，另一烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；多元醇或多元胺(如二醇或二胺)；以及盐反应以形成聚合物或低聚物。该盐可以包括一价、二价或三价阳离子。在一些实施方式中，当该盐包括一价阳离子时，也存在二价和/或三价阳离子以形成聚合物或低聚物。在另外的实施方式中，可以将含邻苯二酚的物质、醇/胺、酰胺、羧酸、异氰酸酯、氨基酸(如α-氨基酸)以及包括炔部分和/或叠氮化物部分的单体中的至少一种反应以形成聚合物或低聚物。在一些实施方式中，该方法还可以包括交联。另外，在上述实施方式中，有可能省略盐，条件是上述一种或多种单体或反应物包括可以使聚合物或低聚物交联的金属阳离子(如二价或三价金属阳离子)以形成交联聚合物或低聚物网络。例如，在一些实例中，基于柠檬酸的单体以盐或阳离子-阴离子复合物的形式提供，其中存在至少一种二价或三价金属。在这种情况下，交联可通过一种或多种二价或三价金属阳离子发生，而无需使用上文所述的单独的、另外的盐。因此，在一些实施方式中，本专利技术提供了一种可聚合组合物，其包括一种或多种式(A1)所示的单体；可选地一种或多种式(A2)所示的单体；一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体；和另外的式AB的盐：其中，X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；R4是H或M+；R5是C(O)R23；R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；R23是C14至C22烷基或烯基基团；n和m独立是1-2000的整数；M+是一价金属阳离子；M2+是二价金属阳离子；M3+是三价金属阳离子；A是一价、二价或三价金属阳离子；和B是阴离子。在一些方面，R1、R2和R3各自独立是–H、-CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可聚合组合物，其包括：/n一种或多种式(A1)所示的单体；/n可选地一种或多种式(A2)所示的单体；/n一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体；和/n另外的式AB的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170609 US 62/517,377;20170609 US 62/517,4181.一种可聚合组合物，其包括：
一种或多种式(A1)所示的单体；
可选地一种或多种式(A2)所示的单体；
一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体；和
另外的式AB的盐：



其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R4是H或M+；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；
n和m独立是1-2000的整数；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；
M3+是三价金属阳离子；
A是一价、二价或三价金属阳离子；和
B是阴离子。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，R1、R2和R3各自独立是–H、-CH3或–CH2CH3。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种式(A2)所示的单体。


4.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中，R1、R2和R3中至少一个是M2+或M3+。


5.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。


6.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸钙。


7.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中，A是一价阳离子，选自由Na+、K+和Li+组成的组。


8.根据权利要求1所述的组合物，其中，A是二价阳离子。


9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述式AB的盐选自CaCl2、Ca(NO3)2、CaI2、CaBr2、CaCO3和柠檬酸钙。


10.根据权利要求1所述的组合物，其中，A是三价阳离子。


11.前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体：









其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。


12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包括式(C)所示的单体，所述式(C)所示的单体选自多巴胺、L-DOPA、D-DOPA和3,4-二羟基氢肉桂酸。


13.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种选自马来酸、马来酸酐和富马酸的单体。


14.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种式(G)所示的单体。


15.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种单体，所述单体包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分。


16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体，所述一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体包括式(H1)、(H2)或(H3)所示的单体：



其中，
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；和
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3。


17.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体包括式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)或(I6)所示的单体：



其中，
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。


18.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体包括肽、多肽、核酸或多糖。


19.前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括溶剂。


20.根据权利要求19所述的组合物，其中，所述溶剂是水。


21.根据权利要求19所述的组合物，其中，所述溶剂是水和有机溶剂的混合物。


22.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述式AB的盐在25℃下在水中的溶解度至少为50g/100mL。


23.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述盐在25℃下在水中的溶解度为5.0g/L或以下。


24.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述盐在25℃下在水中的溶解度为1.0g/L或以下。


25.一种组合物，其包括：
聚合物或低聚物，由一种或多种式(A1)所示的单体、可选地一种或多种式(A2)所示的单体、一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体和另外的式AB的盐形成：



其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R4是H或M+；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；
n和m独立是1-2000的整数；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；
M3+是三价金属阳离子；
A是一价、二价或三价金属阳离子；和
B是阴离子。


26.根据权利要求25所述的组合物，其中，R1、R2和R3各自独立是–H、-CH3或–CH2CH3。


27.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A2)所示的单体形成。


28.根据权利要求25所述的组合物，其中，R1、R2和R3中至少一个是M2+或M3+。


29.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。


30.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸钙。


31.根据权利要求25所述的组合物，其中，A是一价阳离子，选自由Na+、K+和Li+组成的组。


32.根据权利要求25所述的组合物，其中，A是二价阳离子。


33.根据权利要求32所述的组合物，其中，所述式AB的盐选自CaCl2、Ca(NO3)2、CaI2、CaBr2、CaCO3和柠檬酸钙。


34.根据权利要求25所述的组合物，其中，A是三价阳离子。


35.根据权利要求25-34中任意一项所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A)所示的单体、可选地一种或多种式(A2)所示的单体、一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体、另外的式AB的盐以及一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体形成：









其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。


36.根据权利要求35所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由式(C)所示的单体形成，所述式(C)所示的单体选自多巴胺、L-DOPA、D-DOPA和3,4-二羟基氢肉桂酸。


37.根据权利要求35所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种选自马来酸、马来酸酐和富马酸的单体形成。


38.根据权利要求25-37中任意一项所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及一种或多种包括二胺的单体。


39.根据权利要求38所述的组合物，其中，所述二胺具有式(G)所示的结构：



其中，q是1-20的整数。


40.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体形成。


41.根据权利要求40所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体形成，所述一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体包括式(H1)、(H2)或(H3)所示的单体：



其中，
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；和
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3。


42.根据权利要求40所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体形成，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体包括式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)或(I6)所示的单体：



其中，
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。


43.根据权利要求40所述的组合物，其中，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体包括肽、多肽、核酸或多糖。


44.一种制备聚合物或低聚物的方法，该方法包括：
将一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体和式AB的盐反应：



其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R4是H或M+；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；
n和m独立是1-2000的整数；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；
M3+是三价金属阳离子；
A是一价、二价或三价金属阳离子；和
B是阴离子。


45.根据权利要求44所述的方法，其中，R1、R2和R3各自独立是–H、-CH3或–CH2CH3。


46.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中，一种或多种式(A2)所示的单体反应形成聚合物或低聚物。


47.根据权利要求44-46中任意一项所述的方法，其中，R1、R2和R3中至少一个是M2+或M3+。


48.根据权利要求44-47中任意一项所述的方法，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。


49.根据权利要求44-47中任意一项所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨建，伊森·格哈德，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚州研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US