用于预防或治疗肌肉疾患的组合物和方法技术

本文提供了用于预防或治疗肌肉疾患诸如肌肉破损、损伤或萎缩的组合物。在一些实施方案中，组合物包含前列腺素E2(PGE2)化合物和肌肉毒素。在一些实施方案中，肌肉损伤、损伤或萎缩是神经损伤、手术程序或创伤性损伤的结果。本文还提供了促进肌肉再生的方法和增加肌肉质量的方法。

Compositions and methods for the prevention or treatment of muscle diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗肌肉疾患的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求于2017年6月9日提交的美国临时申请No.62/517,758的优先权，该申请的公开内容出于所有目的通过引用整体并入本文。关于根据联邦赞助的研究和开发取得的专利技术权的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的GrantNo.AG020961d的政府资助下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。专利技术背景肌肉损伤(muscleinjuries)是一种非常普遍的现象，范围从相对轻度到极度严重，并且可以采取多种形式。此外，肌肉损伤是由多种原因引起的。例如，肌肉经常在手术程序(如，手术治疗)期间偶然损伤。这在手术程序诸如剖腹产和关节置换手术(如，膝关节和髋关节置换手术)的情况下尤其明显。此外，许多肌肉损伤是产生切割、压迫和/或挤压肌肉组织的创伤和意外事件的结果。此外，许多肌肉损伤是固定(如，肢体固定)和/或神经损伤(如，外周神经损伤)的结果。外周神经损伤(PNI)是由于疾病导致的创伤或固定的常见结果，并可产生严重的运动障碍，最终影响受影响者的身体、心理和社会福祉。特别地，外周神经在作战中普遍受到高速枪伤和爆炸碎片的伤害。此外，作战PNI越来越普遍，因为防弹衣的改进和快速撤离使更多的士兵能够经受住严重的肢体创伤。在伊拉克和阿富汗冲突中，英国有8％的作战伤亡发生了PNI。在具有作战PNI的那些中，只有约9％可以重返工作岗位。压迫性PNI(诸如腕管综合征(CTS))是一类由神经收缩引起的神经损伤。压迫性PNI在退伍老兵群体中尤其常见。例如，在2007-2008年，有120,000名老兵接受了CTS诊断，并且其中10,000名接受了腕管松解术。PNI后(由于作战或压迫所致)的主要发病率是肌肉失神经支配时发生的肌肉萎缩。失神经支配的肌肉的恢复是一个复杂的过程，尚未得到充分理解；然而，肌肉的内在再生因子已知是至关重要的，并且可受到因素诸如年龄的影响。对于患有严重CTS的那些来说，失神经支配的肌肉是外展拇指短肌(APB)，它使拇指从手掌平面伸出来，并且是许多精细运动活动不可或缺的(图1)。迄今为止，唯一的医学干预手段是通过手术释放束缚正中神经的束带。这允许运动神经再生和肌肉潜在恢复。不幸的是，即使在神经被释放后，许多患有严重CTS的那些的功性恢复也很差。需要改善肌肉和神经损伤后肌肉功能恢复的新疗法。本专利技术满足了这种需求，并且还提供了相关的优势。专利技术简述在第一方面，本文提供了用于预防或治疗肌肉疾患的组合物。在一些实施方案中，组合物包含前列腺素E2(PGE2)化合物和肌肉毒素。在第二方面，本文提供了药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包括包含PGE2化合物和肌肉毒素的本文所述的组合物。在第三方面，本文提供了用于在有需要的受试者中促进肌肉再生和/或增加肌肉质量的方法。在一些实施方案中，该方法包括施用PGE2化合物和肌肉毒素的组合给受试者。在第四方面，本文提供了用于预防或治疗有需要的受试者中的肌肉疾患的方法。在一些实施方案中，该方法包括施用PGE2化合物和肌肉毒素的组合给受试者。在其他实施方案中，该方法包括施用PGE2受体激动剂和肌肉毒素给受试者。在第五方面，本文提供了用于在有需要的受试者中促进肌肉再生、增加肌肉力量和/或增加肌肉质量的试剂盒。在一些实施方案中，该试剂盒包括本文所述的包含PGE2化合物和肌肉毒素的组合的组合物。在其他实施方案中，该试剂盒包括本文所述的药物组合物。本文描述了用于预防或治疗肌肉疾患的组合物，所述组合物包含前列腺素E2(PGE2)化合物和肌肉毒素。在一些实施方案中，PGE2化合物选自：PGE2、PGE2前药、PGE2受体激动剂、减弱PGE2分解代谢的化合物、中和PGE2抑制的化合物、其衍生物、其类似物及其组合。在一些实施方案中，PGE2受体激动剂包括式(I)的化合物、其衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体或其组合，其中环A是经取代的4-至6-元环烷基环或经取代的4-至6-元环烯基环，其包含独立选自经取代的C1-C10烷基和经取代的C2-C10烯基的取代基R1和R2，并且环A还包含一个或多个另外的取代基。在一些情况下，环A是经取代的环戊基环或经取代的环戊烯基环。在一些情况下，环A上的一个或多个另外的取代基选自：氘、羟基、氨基、氧代基、C1-C6烷基和卤素。在一些情况下，环A上的一个或多个另外的取代基是羟基或氧代基。在一些实施方案中，环A具有一起形成共价键以形成杂环烷基环的两个另外的取代基。在一些实施方案中，环A选自：在一些实施方案中，环A选自：在一些实施方案中，环A是在一些实施方案中，R1是经取代的C1-C10烷基。在一些实施方案中，R1是经取代的C2-C10烯基。在一些实施方案中，R1上的取代基选自：氘、羟基、氧代基、C1-C6烷基、-COOR3和卤素，其中R3是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1选自：在一些实施方案中，R1选自：在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R2是经取代的C1-C10烷基。在一些实施方案中，R2是经取代的C2-C10烯基。在一些实施方案中，R2上的取代基选自：氘、羟基、氧代基、C1-C6烷基、-COOR3和卤素，其中R3是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2选自：在一些实施方案中，R2选自：在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体异构体是式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体:在一些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体异构体是式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，PGE2衍生物包括16,16-二甲基前列腺素E2。在一些实施方案中，减弱PGE2分解代谢的化合物包括失活或阻断15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)或者失活或阻断前列腺素转运蛋白(PGT或SLCO2A1)的化合物、中和肽或中和抗体。在一些实施方案中，PGE2化合物是PGE2。在一些实施方案中，肌肉毒素选自：麻醉剂、二价阳离子、蛇毒、蜥蜴毒、蜂毒及其组合。在一些实施方案中，麻醉剂选自：氨基-酰胺麻醉剂、氨基-酯麻醉剂及其组合。在一些实施方案中，氨基-酰胺麻醉剂选自：布比卡因、左布比卡因、阿替卡因、罗哌卡因、布坦卡因、卡替卡因、地布卡因、依替卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、三甲卡因、及其组合。在一些实施方案中，氨基-酯麻醉剂选自：氨基苯甲酸酯麻醉剂、苯甲酸酯麻醉剂及其组合。在一些实施方案中，氨基苯甲酸酯麻醉剂选自：苯佐卡因、布他卡因、氨苯丁酯、氯普鲁卡因、二甲卡因、哌啶卡因(lucaine)、美普卡因、间布他明本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于预防或治疗肌肉疾患的组合物，所述组合物包含前列腺素E2(PGE2)化合物和肌肉毒素。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170609 US 62/517,7581.用于预防或治疗肌肉疾患的组合物，所述组合物包含前列腺素E2(PGE2)化合物和肌肉毒素。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PGE2化合物选自：PGE2、PGE2前药、PGE2受体激动剂、减弱PGE2分解代谢的化合物、中和PGE2抑制的化合物、其衍生物、其类似物及其组合。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述PGE2受体激动剂包括式(I)的化合物、其衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体或其组合，



其中环A是经取代的4-至6-元环烷基环或经取代的4-至6-元环烯基环，其包含独立选自经取代的C1-C10烷基和经取代的C2-C10烯基的取代基R1和R2，并且环A还包含一个或多个另外的取代基。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中环A是经取代的环戊基环或经取代的环戊烯基环。


5.根据权利要求3所述的组合物，其中环A上的一个或多个另外的取代基选自：氘、羟基、氨基、氧代基、C1-C6烷基和卤素。


6.根据权利要求3所述的组合物，其中环A上的一个或多个另外的取代基是羟基或氧代基。


7.根据权利要求3所述的组合物，其中环A具有一起形成共价键从而形成杂环烷基环的两个另外的取代基。


8.根据权利要求3所述的组合物，其中环A选自：





9.根据权利要求8所述的组合物，其中环A选自：





10.根据权利要求9所述的组合物，其中环A是





11.根据权利要求3所述的组合物，其中R1是经取代的C1-C10烷基。


12.根据权利要求3所述的组合物，其中R1是经取代的C2-C10烯基。


13.根据权利要求11所述的组合物，其中R1上的取代基选自：氘、羟基、氧代基、C1-C6烷基、-COOR3和卤素，其中R3是氢或C1-C6烷基。


14.根据权利要求11所述的组合物，其中R1选自





15.根据权利要求12所述的组合物，其中R1选自





16.根据权利要求15所述的组合物，其中R1是





17.根据权利要求3所述的组合物，其中R2是经取代的C1-C10烷基。


18.根据权利要求3所述的组合物，其中R2是经取代的C2-C10烯基。


19.根据权利要求17或18所述的组合物，其中R2上的取代基选自：氘、羟基、氧代基、C1-C6烷基、-COOR3和卤素，其中R3是氢或C1-C6烷基。


20.根据权利要求18或19所述的组合物，其中R2选自：





21.根据权利要求18所述的组合物，其中R2选自：








22.根据权利要求21所述的组合物，其中R2是





23.根据权利要求3所述的组合物，其中所述式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体异构体是式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：





24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体异构体是式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。


25.根据权利要求2所述的组合物，其中所述PGE2衍生物包括16,16-二甲基前列腺素E2。


26.根据权利要求2所述的组合物，其中所述减弱PGE2分解代谢的化合物包括失活或阻断15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)或者失活或阻断前列腺素转运蛋白(PGT或SLCO2A1)的化合物、中和肽或中和抗体。


27.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PGE2化合物是PGE2。


28.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肌肉毒素选自：麻醉剂、二价阳离子、蛇毒、蜥蜴毒、蜂毒及其组合。


29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述麻醉剂选自：氨基-酰胺麻醉剂、氨基-酯麻醉剂及其组合。


30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述氨基-酰胺麻醉剂选自：布比卡因、左布比卡因、阿替卡因、罗哌卡因、布坦卡因、卡替卡因、地布卡因、依替卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈维·菲什曼，凯瑟琳·柯廷，克里斯托弗·佩恩，斯科特·德尔普，威威克·沙诺伊，海伦·M·布劳，安得烈·崔范何，阿德莱达·R·帕拉，
申请(专利权)人：莱兰斯坦福初级大学评议会，迈欧伏特治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US