一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法技术

本发明专利技术提供一种2‑氯‑5‑硝基吡啶的制备方法。以2‑硝基乙醛缩二醇为初始原料经由两种方法制备2‑羟基‑5‑硝基吡啶；然后2‑羟基‑5‑硝基吡啶和氯代试剂经氯代反应制备2‑氯‑5‑硝基吡啶。本发明专利技术方法原料价廉易得，成本低；不涉及重氮化水解反应，操作安全简便；不使用混酸，废水产生量少，绿色环保；同时不涉及硝化反应，反应选择性高，副反应少，后处理简单，产品收率和纯度高，适于工业化生产。

A preparation method of 2-chloro-5-nitropyridine

【技术实现步骤摘要】
一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法
本专利技术涉及一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，属于医药化学

技术介绍
2-氯-5-硝基吡啶是一种重要的医药中间体，可用于制备咯萘啶、索尼吉布等药物和其它精细化学品，研究优化2-氯-5-硝基吡啶的制备方法对于其下游产品的开发具有重要意义。2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)，分子式为C5H3ClN2O2(英文名称为2-Chloro-5-Nitropyridine)，CAS号为4548-45-2，结构式如下所示：目前，2-氯-5-硝基吡啶的合成主要以2-氨基吡啶为原料，经硝化反应、重氮化水解反应、氯代反应制备而得。如，专利文献CN102040554A、CN105523995A以2-氨基吡啶为原料，经混酸(浓硫酸和发烟硝酸)进行硝化反应得到2-氨基-5-硝基吡啶和2-氨基-3-硝基吡啶的混合物，经分离纯化后所得2-氨基-5-硝基吡啶于盐酸水溶液中，和亚硝酸钠经重氮化水解反应得到2-羟基-5-硝基吡啶，2-羟基-5-硝基吡啶与三氯氧磷发生氯代反应得到2-氯-5-硝基吡啶。以原料2-氨基吡啶计，总收率为53.6％，反应过程描述为以下合成路线1。合成路线1上述合成路线1中，2-氨基吡啶经混酸硝化处理过程中会产生大量的废水，污染大，不符合绿色生产要求；同时硝化反应产生较多副产物，如2-氨基-3-硝基吡啶(比例高达15％)，分离纯化繁琐；重氮化水解反应安全操作性差，不利于生产放大和安全操作。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法。本专利技术方法原料价廉易得，成本低；不涉及重氮化水解反应，操作安全简便；不使用混酸，废水产生量少，绿色环保；同时不涉及硝化反应，反应选择性高，副反应少，后处理简单，产品收率和纯度高，适于工业化生产。术语说明：式Ⅱ化合物：2-硝基乙醛缩二醇；式Ⅲ化合物：2-卤代丙烯酸酯；式Ⅳ化合物：2-卤代-4-硝基-5-氧代戊酸酯缩二醇；式Ⅴ化合物：2-羟基-5-硝基吡啶；式Ⅵ化合物：4-硝基-5-氧代戊酸酯缩二醇；式Ⅰ化合物：2-氯-5-硝基吡啶。本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物；其中，式Ⅱ化合物结构式中，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；(2)通过使式Ⅴ化合物和氯代试剂经氯代反应制备2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法分别是途径1或途径2，其中，途径1包括步骤：于溶剂A中、催化剂B的作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经加成反应制备式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物不经分离，直接和氨经环合反应制备式Ⅴ化合物；其中，式Ⅲ化合物结构式中，X为Cl或Br，R3选自碳数为1至4的烷基；式Ⅳ化合物结构式中，X、R3的含义与式Ⅲ化合物结构式中X、R3的含义相同，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；途径2包括步骤：于溶剂C中、催化剂D的作用下，式Ⅱ化合物和丙烯酸酯经加成反应制备式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物不经分离，依次和氨、氧化剂反应制备式Ⅴ化合物；其中，式Ⅵ化合物结构式中，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；R3选自碳数为1至4的烷基。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述催化剂B为有机碱催化剂，进一步优选为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；所述催化剂B的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1:(1.0-1.2)。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述加成反应温度为20-80℃；进一步优选的，所述加成反应温度为40-60℃。加成反应时间为1-8小时；进一步优选的，加成反应时间为2-4小时。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述氨来源于氨气、氯化铵、氨水或氨醇溶液中的一种或两种以上的组合；进一步优选的，所述氨为氯化铵、氯化铵和氨气的组合、氯化铵和氨水的组合或氯化铵和氨醇溶液的组合；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-10.0):1；进一步优选的，所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4.0-7.0):1。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，所述环合反应温度为0-100℃；进一步优选的，所述环合反应温度为30-60℃。环合反应时间为2-10小时；进一步优选的，环合反应时间为3-5小时。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述催化剂D为有机碱催化剂，进一步优选为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；所述催化剂D的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述式Ⅱ化合物和丙烯酸酯的摩尔比为1:(1.0-1.2)。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述加成反应温度为20-80℃；进一步优选的，所述加成反应温度为40-60℃。加成反应时间为1-8小时；进一步优选的，所述加成反应时间为2-4小时。优选的，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径2中，所述氨来源于氨气、氯化铵、氨水或氨醇溶液中的一种或两种以上的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：/n(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物；



其中，式Ⅱ化合物结构式中，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；
(2)通过使式Ⅴ化合物和氯代试剂经氯代反应制备2-氯-5-硝基吡啶(Ⅰ)。


2.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，步骤(1)中，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法分别是途径1或途径2，其中，
途径1包括步骤：
于溶剂A中、催化剂B的作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经加成反应制备式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物不经分离，直接和氨经环合反应制备式Ⅴ化合物；



其中，式Ⅲ化合物结构式中，X为Cl或Br，R3选自碳数为1至4的烷基；式Ⅳ化合物结构式中，X、R3的含义与式Ⅲ化合物结构式中X、R3的含义相同，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；
途径2包括步骤：
于溶剂C中、催化剂D的作用下，式Ⅱ化合物和丙烯酸酯经加成反应制备式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物不经分离，依次和氨、氧化剂反应制备式Ⅴ化合物；



其中，式Ⅵ化合物结构式中，R1、R2独立地选自碳数为1至4的烷基或R1和R2合并为乙撑基-CH2CH2-、丙撑基-CH2CH2CH2-、取代乙撑基-CHRCH2-、取代丙撑基-CHRCH2CH2-或取代丙撑基-CH2CHRCH2-，其中，R选自碳数为1至4的烷基；R3选自碳数为1至4的烷基。


3.根据权利要求2所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1；
b、所述催化剂B为有机碱催化剂，优选为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；所述催化剂B的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％；
c、所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1:(1.0-1.2)；
d、所述加成反应温度为20-80℃；优选的，所述加成反应温度为40-60℃。


4.根据权利要求2所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅴ化合物的方法之途径1中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述氨来源于氨气、氯化铵、氨水或氨醇溶液中的一种或两种以上的组合；优选的，所述氨为氯化铵、氯化铵和氨气的组合、氯化铵和氨水的组合或氯化铵和氨醇溶液的组合；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-10...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐欣，戚聿新，王保林，王全龙，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37