用于保存生物药物的方法技术

本披露涉及使用常规冻干机执行PBV方案以保存生物药物的方法。还描述了保持生物药物隔离以使用所述常规冻干机实现无菌干燥的步骤。作为附带的益处，本发明专利技术提供了使用设置在洁净室区域外部的常规冻干机实现生物药物组合物的无菌干燥的符合优质生产规范(GMP)的方法。最后，披露了用于保存适于粘膜或透皮递送给患者的生物药物的方法和制剂。

Methods for the preservation of biopharmaceuticals

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于保存生物药物的方法
本专利技术总体上涉及生物药物；并且更具体地，涉及使用常规冻干机保存生物药物的改进方法。
技术介绍
随着2016年10月18日发布的美国专利号9,469,835中披露的某些著名方法(称为“汽化保存(PreservationbyVaporization，PBV)”)的出现，与生物药物保存技术相关的领域最近获得了进展并取得了显著改善。目前，常规冻干机(冷冻干燥机)没有被设计用于使用PBV方案执行生物药物和其他组合物的保存。另外，常规冷冻干燥方案经常使生物药物组合物暴露于极低的温度下，这往往会影响这些组合物的活性。因为许多实验室和工业设施都具有常规冷冻干燥机，所以通常使用过时的方案(诸如常规冷冻干燥)来保存生物药物组合物，这会降低产品的活性和稳定性。
技术实现思路
技术问题需要使用常规冻干机保存生物药物的改进方法。更具体地，需要根据PBV技术的改进方法，所述改进方法结合使用用于保存生物药物的常规冻干机。另外，当根据这些方法保存生物药物时，需要保持生物药物组合物的无菌隔离。在执行PBV方案期间，将需要独特的保存制剂来保护生物药物组合物。问题的解决方案本披露涉及使用常规冻干机执行PBV方案以保存生物药物的方法。本披露还涉及保持生物药物隔离以使用常规冻干机实现无菌干燥的步骤。另外，本披露涉及使用设置在洁净室区域外部的常规冻干机实现生物药物组合物的无菌干燥的符合优质生产规范(GMP)的方法。最后，本披露涉及用于生产适于粘膜或透皮递送给患者的环境温度稳定的微粉化生物药物的方法和制剂。本领域技术人员在对所附说明书、附图和权利要求书进行透彻审查后将理解问题的这些解决方案和其他解决方案。专利技术的有利效果汽化保存(PBV)是生物药物保存
中的首选技术，因为该过程利用同时发生的水沸腾、冰晶升华以及蒸发，以在初始干燥(也称为“初次干燥”步骤，这一步骤是从保存组合物中除去大部分水的步骤)过程中获得相对温和的环境。温和的环境对敏感的蛋白质、病毒、细菌和其他细胞物质特别柔和，可以用于在环境温度下稳定疫苗、血液和微生物组成分。随后的逐步干燥(也称为“二次干燥”)巧妙地提高了保存组合物的玻璃化转变温度，从而获得了机械稳定的无定形干燥玻璃状泡沫，其中包封在泡沫内的生物药物得到保护和保存，以(i)储存超过九十天(“长期储存”)，以及(ii)在以后的某个时间进行重构或递送给患者。所披露的方法允许技术人员根据适于使用常规冻干机执行的PBV方案保存生物药物。因此，不需要专用设备就可使用PBV技术保存生物药物组合物。与使用常规冷冻干燥技术保存的相同组合物相比，使用PBV技术保存的生物药物组合物具有更高的功效。据认为，使用常规冷冻干燥技术经历的极端温度往往会破坏这些组合物的蛋白质表位和有用成分，从而使所得产品劣于PBV保存的组合物。可以使用本文披露的方法来实现生物药物组合物(诸如但不限于疫苗)的GMP生产。实际上，这些方法为工业应用的稳定化提供了改进的且更有效的符合GMP的材料处理。披露了在保存过程中保护生物药物并防止材料反玻璃化的某些保存制剂和方案。本领域普通技术人员在对其他有利效果进行透彻审查后将认识到这些有利效果。附图说明图1示出了用于保存生物药物的方法。图2示出了在微粉化且随后储存后与PBVLAIV的实验测试活性有关的结果图。图3示出了与本文详述的一个实验相关联的DSC图。图4示出了与本文详述的另一个实验相关联的DSC图。图5示出了与本文详述的另一个实验相关联的DSC图。具体实施方式出于解释而非限制的目的，下文提供了某些优选实施例的细节和描述，以使得本领域普通技术人员能够在其各个方面和实施例中制造和使用本专利技术。然而，这些细节和描述仅代表某些优选实施例，本领域技术人员在对本披露进行透彻审查后将容易理解许多未明确描述的其他实施例。因此，本披露的任何审查者都应通过权利要求书来解释本专利技术的范围，因为这种范围并不旨在由本文所述和所示的实施例来限制。现在，在一般实施例中，披露了一种用于保存生物药物的方法。所述方法依次包括以下步骤：步骤(i)：在容器内提供水性保存组合物，所述保存组合物包含一种或多种生物药物；步骤(ii)：将容器和其中的保存组合物置于冻干机的真空室内的温度受控的搁板上，其中温度受控的搁板适于提供一定的搁板温度，并且真空室适于在其中提供一定的真空压力；步骤(iii)：将搁板温度降低到0℃以下，并将真空压力降低到1.0托以下，从而将保存组合物转变成两相泥浆状态，其中保存组合物包含呈两相泥浆状态的冰晶；步骤(iv)：将搁板温度提高到0℃以上，并将真空压力保持在1.0托以下，从而将保存组合物转变成机械稳定的玻璃状泡沫；以及步骤(v)：将搁板温度提高到40℃以上，以提高机械稳定的玻璃状泡沫的玻璃化转变温度。出于本文的目的，术语“保存组合物”一般是指用于保存生物药物以在-30℃至+40℃的环境温度下长期储存并且随后进行重构或递送给患者的组合物。所述保存组合物一般包含一种或多种糖以及一种或多种生物药物，其中生物药物可包含一种或多种细菌、一种或多种病毒、一种或多种蛋白质或其组合。所述保存组合物在其初始状态是水性的，即它是一定百分比的水组成大于百分之一的液体或凝胶。在该初始状态下，选择各种成分(诸如生物药物、糖、糖醇和其他成分)并将其混合在一起。然而，在PBV方案的初始干燥步骤(也称为“初次干燥”)中，在真空压力下通过同时发生的沸腾、蒸发和升华从水性组合物中除去水。因此，在初次干燥之后，所述保存组合物将基本上不含水，并且一般将体现为生物药物固定在其中的无定形干燥玻璃状基质或泡沫(本文为“机械稳定的玻璃状泡沫”)。因此，并且同样出于本文的目的，术语“机械稳定的玻璃状泡沫”是指PBV初次干燥后的保存组合物，其中所述保存组合物基本上不含水并且形成具有足以维持结构形态的机械强度的无定形干燥玻璃状泡沫。具体地，在PBV保存过程中，一旦保存组合物开始沸腾，气泡就会在组合物内部成核并生长，气泡在所述过程的早期将是运动的(不稳定的)泡沫，直到由于脱水形成的组合物粘度阻止水蒸气气泡进一步生长，并且气泡会在初次干燥快要结束时或大部分水蒸发后且泡沫变得机械稳定时固定在组合物内部。在一个实施例中，在步骤(iv)中，将搁板温度提高到20℃以上，并将冻干机的真空室内的真空压力降低到0.3托以下。在其他实施例中，在步骤(iv)中，在第一持续时间内，将搁板温度提高到20℃以上，并将真空室内的真空压力降低到0.3托以下，并且在第一持续时间之后，将搁板温度提高到30℃以上，并将真空室内的真空压力保持在0.3托以下。在一些实施例中，在步骤(v)中，将搁板温度提高到50℃以上。在各个实施例中，水性保存组合物(在初次干燥之前)包含液体或凝胶。可以通过在保存溶液中包括的聚合物之间本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于保存生物药物的方法，所述方法依次包括以下步骤：/n(i)在容器内提供水性保存组合物，所述保存组合物包含一种或多种生物药物；/n(ii)将所述容器和其中的所述保存组合物置于冻干机的真空室内的温度受控的搁板上，其中所述温度受控的搁板适于提供一定的搁板温度，并且所述真空室适于在其中提供一定的真空压力；/n(iii)将所述搁板温度降低到0℃以下，并将所述真空压力降低到1.0托以下，从而将所述保存组合物转变成两相泥浆状态，其中所述保存组合物包含呈所述两相泥浆状态的冰晶；/n(iv)将所述搁板温度提高到0℃以上，并将所述真空压力保持在1.0托以下，从而将所述保存组合物转变成机械稳定的玻璃状泡沫；以及/n(v)将所述搁板温度提高到40℃以上，以提高所述机械稳定的玻璃状泡沫的玻璃化转变温度。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170711 US 62/604,5911.一种用于保存生物药物的方法，所述方法依次包括以下步骤：
(i)在容器内提供水性保存组合物，所述保存组合物包含一种或多种生物药物；
(ii)将所述容器和其中的所述保存组合物置于冻干机的真空室内的温度受控的搁板上，其中所述温度受控的搁板适于提供一定的搁板温度，并且所述真空室适于在其中提供一定的真空压力；
(iii)将所述搁板温度降低到0℃以下，并将所述真空压力降低到1.0托以下，从而将所述保存组合物转变成两相泥浆状态，其中所述保存组合物包含呈所述两相泥浆状态的冰晶；
(iv)将所述搁板温度提高到0℃以上，并将所述真空压力保持在1.0托以下，从而将所述保存组合物转变成机械稳定的玻璃状泡沫；以及
(v)将所述搁板温度提高到40℃以上，以提高所述机械稳定的玻璃状泡沫的玻璃化转变温度。


2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(iv)中，将所述搁板温度提高到20℃以上，并将所述冻干机的真空室内的所述真空压力降低到0.3托以下。


3.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(iv)中，在第一持续时间内，将所述搁板温度提高到20℃以上，并将所述真空室内的所述真空压力降低到0.3托以下，并且在所述第一持续时间之后，将所述搁板温度提高到30℃以上，并将所述真空室内的所述真空压力保持在0.3托以下。


4.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(v)中，将所述搁板温度提高到50℃以上。


5.如权利要求1所述的方法，其中所述水性保存组合物包含液体或凝胶。


6.如权利要求1所述的方法，其中所述保存组合物包含：一种或多种非还原糖、一种或多种糖醇或其组合。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述一种或多种非还原糖中的至少一种选自由以下组成的组：蔗糖、海藻糖、棉子糖、甲基葡萄糖苷和2-脱氧葡萄糖。


8.如权利要求6所述的方法，其中所述一种或多种糖醇中的至少一种选自由以下组成的组：甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇和木糖醇。


9.如权利要求1所述的方法，其中所述保存组合物包含：一种或多种细胞内低温保护剂、一种或多种细胞外低温保护剂或其组合。


10.如权利要求9所述的方法，其中所述一种或多种细胞内低温保护剂中的至少一种选自由以下组成的组：甘油、丙二醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、甲基葡萄糖苷和聚乙二醇。


11.如权利要求9所述的方法，其中所述一种或多种细胞外低温保护剂中的至少一种选自由以下组成的组：谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和羟乙基淀粉。


12.如权利要求1所述的方法，其中所述保存组合物包含一种或多种消泡剂。


13.如权利要求12所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：维克托·布罗施坦，
申请(专利权)人：通用稳定技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US