一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统及其在药物中的应用技术方案

本发明专利技术属于生物医药领域，涉及一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统；一种如所述的载体系统在制备用于杀死异常增生性细胞、诱导促进抗肿瘤免疫反应或消除肿瘤组织微环境免疫抑制的药物方面的应用；一种如所述的载体系统联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用；一种治疗肿瘤的药物组合物；一种药品套装及一种抗肿瘤用药系统。

A oncolytic virus vector system chimeric with exogenous super cytokine and its application in medicine

【技术实现步骤摘要】
一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统及其在药物中的应用
本专利技术属于生物医药领域，尤其涉及种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统及其在药物中的应用。
技术介绍
我们都知道癌症的发病与危害，癌症长期居于各种死因之首。虽然若干恶性肿瘤的治愈率已得到显著改善，但在过去的数十年中晚期实体瘤患者的结果仍残酷地维持不变，这强调需要新疗法，目前已经投入到实体瘤临床使用的就是肿瘤免疫检查点的抗体，例如抗体治疗，这些有效拮抗免疫检查点分子的单克隆抗体的关键点在于单位体积有效产能。除此之外，抗体药面临耐药性的问题亟待解决，目前肿瘤免疫治疗的研究进展受到各国关注。衍生出包括T细胞节点抑制剂、溶瘤病毒、嵌合抗原受体T细胞等多种免疫相关的肿瘤治疗策略。众所周知，高效的免疫疗法需要具备以下几大特点：诱导产生持久的临床反应；没有典型的耐药性；诱导产生自体免疫样毒性。目前在众多免疫治疗方式中，病毒介导的免疫疗法的直接破坏肿瘤组织的能力是最强的，新一代的溶瘤病毒载体经过改造后也实现了包括静脉给药的多种给药途径，进一步可以通过血液和淋巴系统循环到达肿瘤局部，实现对实体瘤内部的破坏，产生具备的抗肿瘤免疫反应，肿瘤局部释放出的肿瘤抗原经过抗原递呈，激活机体的适应性免疫应答，促进活化的免疫细胞浸润到肿瘤局部，加速对肿瘤细胞的杀伤，最终达到控制或治愈实体瘤的目的。尽管已经有很多针对多种临床适应症的药品上市使用，不过此类药品仍然面临用药周期长、耐药性、昂贵等诸多不足之处。
技术实现思路
本专利技术实施例提供了一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统及其在药物中的应用，其采用溶瘤病毒介导超级细胞因子改造体进行免疫调节，提高机体的抗肿瘤免疫，在肿瘤治疗中可以取得很好的疗效。第一方面，本专利技术提供一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统，所述溶瘤病毒载体系统由复制/复制缺陷的溶瘤病毒载体介导编码所述超级细胞因子构成，所述溶瘤病毒载体的骨架可以表达所述外源超级细胞因子，且所述超级细胞因子具备改变肿瘤组织微环境的特性。在一些较佳的实施方式中，所述超级细胞因子受体包括：IL2R、IL15R、GMCSF-R、sIL-6R、sIL-11R、OSM-R、CNTF-R及CT-I-R中的一种或多种。在一些较佳的实施方式中，所述超级细胞因子为具备选择性激活IL2Rβ、γc的二聚受体、且丢失了天然IL2作为IL2Rα(CD25)受体激动剂的活性的IL2改造体。在一些较佳的实施方式中，所述IL2改造体为IL2*15，所述IL2改造体IL2*15为SEQIDNO：1所示核苷酸序列，且编码所述IL2*15的核苷酸序列为SEQIDNO：2所示的氨基酸序列。在一些较佳的实施方式中，所述溶瘤病毒载体的骨架为AVS-M3，通过溶瘤病毒编码M基因产生的三个位点非同义突变获得。在一些较佳的实施方式中，所述AVS-M3的M基因突变的位点为氨基酸位点M51R、V221F和S226R。在一些较佳的实施方式中，所述M基因的氨基酸序列如SEQIDNO:3所示。在一些较佳的实施方式中，所述溶瘤病毒载体为减毒的溶瘤病毒载体，且所述溶瘤病毒载体为RNA病毒。在一些较佳的实施方式中，所述溶瘤病毒载体选自弹状病毒科；优选地，所述溶瘤病毒载体包括水疱型口炎病毒属、狂犬病病毒属、短暂热病毒属、非毒粒弹状病毒中的至少一种；优选地，所述的溶瘤病毒载体包括水疱型口炎病毒、马拉巴病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、弹状病毒、甲病毒、细小病毒、肠道病毒株及保留所述溶瘤病毒活性的相应病毒中的至少一种。第二方面，本专利技术还提供一种所述的载体系统在制备用于杀死异常增生性细胞、诱导促进抗肿瘤免疫反应或消除肿瘤组织微环境免疫抑制的药物方面的应用。所述异常增生性细胞被包含在患者体内，优选的，其中所述异常增生性细胞选自肿瘤细胞或肿瘤组织相关细胞；优选的，所述肿瘤细胞是癌细胞；更优选的，所述癌细胞是转移性癌细胞。在一些较佳的实施方式中，所述肿瘤和/或癌症为肺癌、黑色素瘤、头颈部癌症、肝癌、脑癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、淋巴癌、胃癌、食道癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌或白血病中的一种或多种。第三方面，本专利技术还提供一种如所述载体系统联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。在一些较佳的实施方式中，所述免疫检查点抑制剂为CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM-3中的至少一种。在一些较佳的实施方式中，所述药物中的活性成分还包括用于控制或治疗肿瘤的活性物质，所述活性物质至少包括氯贝特类、胆碱、蛋氨酸、烟酸类或熊去氧胆酸中的一种。在一些较佳的实施方式中，所述药物包含临床施用剂量的所述载体系统，且所述载体系统含有1×108PFU～1×1012PFU的单次施用剂量，所述的免疫检查点抑制剂含有1～50mg/kg的单次使用剂量。第四方面，本专利技术还提供一种治疗肿瘤的药物组合物，包含：(a)所述的载体系统；(b)免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂包括：CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM-3中的至少一种；所述的溶瘤病毒选自水疱型口炎病毒、马拉巴病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、弹状病毒、甲病毒、细小病毒、肠道病毒株及保留所述溶瘤病毒活性的相应病毒中的至少一种；所述肿瘤选自肺癌、黑色素瘤、头颈部癌症、肝癌、脑癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、淋巴癌、胃癌、食道癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌或白血病中的至少一种。在一些较佳的实施方式中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体，所述载体优选地选自冻干粉针、注射剂、片剂、胶囊、试剂盒或贴剂。第五方面，本专利技术还提供一种药品套装，包括：(a)所述的载体系统；(b)免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂包括：CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM-3中的至少一种；所述的溶瘤病毒选自水疱型口炎病毒、马拉巴病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、弹状病毒、甲病毒、细小病毒、肠道病毒株及保留所述溶瘤病毒活性的相应病毒中的至少一种；所述肿瘤选自肺癌、黑色素瘤、头颈部癌症、肝癌、脑癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、淋巴癌、胃癌、食道癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌或白血病中的至少一种；在所述的药品套装中载体系统和免疫检查点抑制剂被分开包装。在一些较佳的实施方式中，所述的药物组合物/药品套装，所述载体系统的瘤内给药剂量为每100mm3肿瘤对应2×107PFU的单次施用剂量，所述免疫检查点抑制剂含有10mg/kg的单次使用剂量。在一些较佳的实施方式中，所述载体系统含有1×108PFU～1×1012PFU的单次施用剂量，所述的免疫检查点抑制剂含有1～50mg/kg的单次使用剂量。第六方面，本专利技术还提供一种抗肿瘤用药系统，包括：(a)所述的载本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统，其特征在于：所述溶瘤病毒载体系统由复制/复制缺陷的溶瘤病毒载体介导编码所述超级细胞因子构成，所述溶瘤病毒载体的骨架可以表达所述外源超级细胞因子，且所述超级细胞因子具备改变肿瘤组织微环境的特性。/n

【技术特征摘要】
1.一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统，其特征在于：所述溶瘤病毒载体系统由复制/复制缺陷的溶瘤病毒载体介导编码所述超级细胞因子构成，所述溶瘤病毒载体的骨架可以表达所述外源超级细胞因子，且所述超级细胞因子具备改变肿瘤组织微环境的特性。


2.根据权利要求1所述的载体系统，其特征在于：所述超级细胞因子受体包括：IL2R、IL15R、GMCSF-R、sIL-6R、sIL-11R、OSM-R、CNTF-R及CT-I-R中的一种或多种。


3.根据权利要求1所述的载体系统，其特征在于：所述超级细胞因子为具备选择性激活IL2Rβ、γc的二聚受体、且丢失了天然IL2作为IL2Rα(CD25)受体激动剂的活性的IL2改造体。


4.根据权利要求3所述的载体系统，其特征在于：所述IL2改造体为IL2*15，所述IL2改造体IL2*15为SEQIDNO：1所示核苷酸序列，且编码所述IL2*15的核苷酸序列为SEQIDNO：2所示的氨基酸序列。


5.根据权利要求1至4任意一项所述的载体系统，其特征在于：所述溶瘤病毒载体的骨架为AVS-M3，通过溶瘤病毒编码M基因产生的三个位点非同义突变获得。


6.根据权利要求5所述的载体系统，其特征在于：所述AVS-M3的M基因突变的位点为氨基酸位点M51R、V221F和S226R。


7.根据权利要求5所述的载体系统，其特征在于：所述M基因的氨基酸序列如SEQIDNO:3所示。


8.根据权利要求5所述的载体系统，其特征在于：所述溶瘤病毒载体为减毒的溶瘤病毒载体，且所述溶瘤病毒载体为RNA病毒。


9.根据权利要求8所述的载体系统，其特征在于：所述溶瘤病毒载体选自弹状病毒科；优选地，所述溶瘤病毒载体包括水疱型口炎病毒属、狂犬病病毒属、短暂热病毒属、非毒粒弹状病毒中的至少一种；优选地，所述的溶瘤病毒载体包括水疱型口炎病毒、马拉巴病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、弹状病毒、甲病毒、细小病毒、肠道病毒株及保留所述溶瘤病毒活性的相应病毒中的至少一种。


10.一种如权利要求1～9任一项所述的载体系统在制备用于杀死异常增生性细胞、诱导促进抗肿瘤免疫反应或消除肿瘤组织微环境免疫抑制的药物方面的应用。


11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：所述异常增生性细胞被包含在患者体内；优选的，其中所述异常增生性细胞选自肿瘤细胞或肿瘤组织相关细胞；优选的，所述肿瘤细胞是癌细胞；更优选的，所述癌细胞是转移性癌细胞。


12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述肿瘤和/或癌症为肺癌、黑色素瘤、头颈部癌症、肝癌、脑癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、淋巴癌、胃癌、食道癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌或白血病中的一种或多种。


13.一种如权利要求1～9任一项所述的载体系统联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。


14.根据权利要求13所述的组合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述免疫检查点抑制剂为CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM-3中的至少一种。


15.根据权利要求13所述的组合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述药物中的活性成分还包括用于控制或治疗肿瘤的活性物质，所述活性物质至少包括氯贝特类、胆碱、蛋氨酸、烟酸类或熊去氧胆酸中的一种。


16.根据权利要求13所述的组合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：束永前，刘牧龙，
申请(专利权)人：深圳普菲科生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44