【技术实现步骤摘要】
一类具有抗精神病作用药物的不对称合成方法
本专利技术属制药
,涉及一种新型的具有抗精神病作用药物的新制备方法。
技术介绍
现有技术公开了精神分裂症(schizophrenia)是以基本个性改变,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境的不协调为主要特征的严重的精神疾病,是一种严重影响人类健康的疾病,在人群中的发病率约为l%。有调查显示,由此病引起的直接或问接经济损失每年200~300亿美元。临床实践研究显示,精神分裂症具有幻觉、妄想、思维及行为障碍等阳性症状和感情淡漠、思维贫乏及意志减退等阴性症状。目前临床应用的抗精神病药物在发挥治疗作用的同时,常发生如锥体外系副反应(EPS)、体质量增加、心电图改变(如QTr延长)、高血糖、高血脂症等不良反应;各类抗精神病药物由于结构不同,其作用机制也不同,以氯丙嗪等为代表的经典抗精神病药物作用于中枢多巴胺D2受体,可减少前脑部位多巴胺的传递,其疗效确切,但存在严重锥体外系副反应(EPS);而以氯氮平等为代表的非经典抗精神病药物,主要是通过拮抗5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)受体及调节谷氨酸受体等发挥作用,不仅对精神分裂症的阳性症状有效,而且还能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍,并且有较少的锥体外系不良反应和催乳素水平升高的药物,但非典型抗精神病药可引起如头晕、嗜睡、失眠、癫痫等的中枢神经系统不良反应、血糖血脂升高以及粒细胞缺乏症等。因此,开发具有新型作用机制的治疗精神病的药物已成为研究的热点之一。近年来本领域对ɑ肾上腺素受体(ɑ-AR)的 ...
【技术保护点】
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【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物的制备方法,其特征在于,所述方法为高立体选择性的制备方法,
所述的通式(I)包括两个手性中心,分别位于通式(I)的1-和13-位,其立体构型是R或S-构型,如12S或12R对映异构体:
所述12S或12R为光学纯度的两种异构体,按如下合成路线制备;
合成路线1:
合成路线2:
其中:
P选自H、Bn、PMB、TMS、TBS、TBDPS、TES、4-MeO-C6H4O;
XN选自如下所示的具有不同立体构型的手性辅基:
以及,选自任意一个如下的芳环:
其中,芳环上不带取代基或带有一个或多个取代基,如:F,Cl,Br,Me,OMe,OCF3,SCF3,OCF2H,以及是上述取代基的多个组合,包括取代基成环,如-OCH2O-。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中的合成路线1中,
按下述步骤合成化合物12S:
第一步:化合物7R在合适溶剂中,经催化还原反应,生成化合物8R;所述的催化还原反应是指Pd/C催化下,用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原;
第二步:化合物8R在合适溶剂和温度下,与一种芳基乙胺反应生成化合物9R;所述的溶剂选自MeOH、EtOH、i-PrOH、Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe、CH2Cl2、DMF、EtOAc、甲苯、乙腈有机溶剂;所述的温度为-78至110℃;
第三步:化合物9R在合适温度下,与氯化剂反应,生成化合物10S;所述的氯化剂是指POCl3、SOCl2、SO2Cl2、(COCl)2/DMF,所述的温度选自0-110℃;化合物10S在合适溶剂和温度下,经还原剂还原,生成化合物11S经柱色谱分离纯化,制备光学纯的11S;所述的还原剂选自NaBH4、Zn(BH4)2、LiBHEt3、L-selectride、Catecholborane、BH3·SMe2、BH3·SMe2/(R)-Me-CBS、BH3·SMe2/(S)-Me-CBS、Et3SiH/CF3CO2H、PhMe2SiH/CF3CO2H、(R)-BINALH、(S)-BINALH、DIBALH、Red-Al、LiAlH4、LiAlH(OBut)3、H2–Pd/C、H2–Crabtree、H2–Crabtree、H2–(R)-TsDPEN-RuII或者H2–(S)-TsDPEN-RuII,所述的溶剂选自THF、CH2Cl2、MeOH、EtOH、DMF或者甲苯;所述的温度是-78–110℃;
第四步:化合物11S在合适溶剂中,经催化还原反应,脱除羟基保护基P,裸露出的游离羟基,与氯化剂在合适温度下反应,随后用碱在合适溶剂、合适温度下处理,生成化合物12S;所述的催化还原反应是指Pd/C或Raney-Ni催化下,用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原;所述的氯化剂是指POCl3、SOCl2、SO2Cl2、(COCl)2/DMF,所述的温度选自0-110℃;所述的碱是指NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、K3PO4,所述的合适溶剂是指MeOH、EtOH、i-PrOH、Et2O、THF、1,4-dioxane、CH2Cl2、DMF、EtOAc、乙腈、水或者是上述溶剂的组合物;所述的合适温度是指-78–110℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中的合成路线2中,
按下述步骤合成化合物12R:
第一步:化合物7S在合适溶剂中,经催化还原反应,生成化合物8S;所述的催化还原反应是指Pd/C催化下,用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原;
第二步:化合物8S在合适溶剂和温度下,与一种芳基乙胺反应生成化合物9S;所述的溶剂选自MeOH、EtOH、i-PrOH、Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe、CH2Cl2、DMF、EtOAc、甲苯、乙腈有机溶剂;所述的温度是指-78至110℃;
第三步:化合物9S在合适温度下,与氯化剂反应,生成化合物10R;所述的氯化剂是指POCl3、SOCl2、SO2Cl2、(COC...
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