一种具有CD73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种式(Ⅰ)结构具有CD73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用。本发明专利技术系列化合物可广泛应用于制备治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、自身免疫性疾病及紊乱、代谢性疾病的药物，特别是治疗黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤的药物，有望开发成新一代CD73抑制剂药物。

A phosphonic acid derivative with CD73 inhibitory activity, its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种具有CD73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种具有CD73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用。
技术介绍
CD73又被称为胞外-5'-核苷酸酶(Ecto-5'-nucleotidase,eNT)，是一个70kDa的蛋白分子。在正常的情况下会在血管内皮细胞和一部分的血细胞上表达。它通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定于细胞膜表面，和CD39一起，调节三磷酸腺苷(ATP)的代谢。其中，CD39(又被称为膜外二三磷酸核苷水解酶-NTPDase 1)可以催化ATP生成单磷酸腺苷(AMP)，只产生少量的双磷酸腺苷(ADP)而CD73的主要功能催化胞外的核苷酸(比如5’AMP)转化为他们相应的核苷(比如腺苷)CD73所催化产生的核苷，特别是腺苷，被认为是很多种不同生理功能的内部调节分子。腺苷能调节心血管系统，中枢神经神经系统，呼吸系统，肾脏，脂肪细胞，血小板以及免疫系统。在免疫系统中，胞外腺苷能对很多种不同的免疫细胞产生作用，并介导抗炎性反应。在很多组织里，腺苷还能促进纤维化的过程。r>在很多肿瘤细胞中本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171229 CN 2017114695777式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：



其中，
X
1、X
2各自独立的选自N或CH；

X
3、X
4各自独立的选自N或C；

X
5、X
6各自独立的选自O、S、C(R
10)、N或N(R
11)；

Y
1选自-O-、-S-、-C(R
12R
13)-、-(C＝CR
14R
15)-或-N(R
16)-；

Y
2、Y
3各自独立的选自-O-、-S-或-C(R
17R
18)-；

Z选自-O-、-S-或-NH-；
R
1选自氢、氘、卤素、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、-NR
19R
20或-C
0-8-S(O)
rR
21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23的取代基所取代；

R
2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23的取代基所取代；

R
3、R
4各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23的取代基所取代；

R
5、R
6各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23，或者，R
5与R
6和其直接相连的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23的取代基所取代；

R
7、R
8、R
9各自独立的选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23或-C
0-8-C(O)NR
24R
25，或者，R
7与R
8或R
9和其直接相连的基团一起形成6-10元杂环基，R
8与R
9和其直接相连的基团一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23的取代基所取代；

每个R
10、R
12、R
13、R
14、R
15、R
17、R
18各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23的取代基所取代；

每个R
11、R
16各自独立的选自氢、氘、C
1-10烷基、C
3-10环烷基C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23的取代基所取代；

每个R
19、R
20各自独立的选自氢、氘、C
1-10烷基、C
3-10环烷基C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、C
3-10环烯基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23，或者，R
19、R
20和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22、-C
0-8-C(O)OR
22、-C
0-8-C(O)R
23、-C
0-8-O-C(O)R
23、-C
0-8-NR
24R
25、-C
0-8-C(O)NR
24R
25或-C
0-8-N(R
24)-C(O)R
23的取代基所取代；

每个R
21选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
2-10链烯基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
24R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
24R
25的取代基所取代；

每个R
22选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
24R
25的取代基所取代；

每个R
23选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
24R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
24R
25的取代基所取代；

每个R
24、R
25各自独立的选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C
1-8烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-10烷酰基的取代基所取代；

或者，R
24、R
25和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-10烷酰基的取代基所取代；

每个r独立为0、1或2。


根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，R
5、R
6各自独立的选自氢、氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-C
0-4-O-R
22或-C
0-4-NR
24R
25，或者，R
5与R
6和其直接相连的碳原子一起形成3-6元环烷基、3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-C
0-4-O-R
22或-C
0-4-NR
24R
25的取代基所取代，R
22、R
24、R
25如权利要求1所述；

优选的，R
5、R
6各自独立的选自氢、氘、氟、甲基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、氨基或二甲基氨基，或者，R
5与R
6和其直接相连的碳原子一起形成3-4元环烷基、4-5元杂环基。



根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，R
3、R
4各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基或C
2-4链炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-C
0-4-O-R
22或-C
0-4-NR
24R
25的取代基所取代，R
22、R
24、R
25如权利要求1所述；优选的，R
3、R
4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素或环丙基的取代基所取代。



根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，Y
2、Y
3各自独立的选自-C(R
17R
18)-；

每个R
17、R
18各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-C
0-4-O-R
22或-C
0-4-O-C(O)R
23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R
22或-O-C(O)R
23的取代基所取代，R
22、R
23如权利要求1所述；优选的，每个R
17、R
18各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、叠氮基、甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基、甲氧基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氰基、甲基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基或甲氧基的取代基所取代。



根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，R
1选自氢、氘、卤素、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、-NR
19R
20或-C
0-8-S(O)
rR
21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4-S(O)
rR
21、-C
0-4-O-R
22、-C
0-4-C(O)OR
22、-C
0-4-C(O)R
23、-C
0-4-O-C(O)R
23、-C
0-4-NR
24R
25、-C
0-4-C(O)NR
24R
25或-C
0-4-N(R
24)-C(O)R
23的取代基所取代；

R
2选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
21、-C
0-8-O-R
22或-C
0-8-NR
24R
25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4-S(O)
rR
21、-C
0-4-O-R
22、-C
0-4-C(O)OR
22、-C
0-4-C(O)R
23、-C
0-4-O-C(O)R
23、-C
0-4-NR
24R
25、-C
0-4-C(O)NR
24R
25或-C
0-4-N(R
24)-C(O)R
23的取代基所取代；

R
19、R
20、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25、r如权利要求1所述。



根据权利要求1-5任一所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，X
3、X
4各自独立的选自N或C，且X
3、X
4中至少包含一个N；

Y
1选自-O-、-C(R
12R
13)-、-(C＝CR
14R
15)-或-N(R
16)-；

Y
2、Y
3各自独立的选自-C(R
17R
18)-；

R
1选自氢、氘、卤素、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、-NR
19R
20或-C
0-8-S(O)
rR
21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、C
3-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓海兵，赵保卫，应海燕，喻红平，陈椎，徐耀昌，
申请(专利权)人：上海和誉生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31