可用于制造药物的新化合物制造技术

本发明专利技术涉及如说明书和权利要求书中定义的式(I)的化合物。所述式(I)的化合物可以用于制造药物。

New compounds that can be used to make drugs

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于制造药物的新化合物本专利技术涉及一种可用于制造药物的新化合物。本专利技术尤其涉及式(I)的化合物以及用于其制造的方法。式(I)的化合物是特别有利的，因为其能够容易和方便地获得式(IX)的化合物式(IX)的化合物是包括例如已知为JQ1的分子在内的若干有用的药物活性化合物的合成中的关键中间体。然而，已知的式(IX)的化合物的合成涉及许多步骤，有时收率受限，并且由于选择性问题和要求，必须使用昂贵的起始原料和试剂。通过提供本专利技术的化合物和方法已经解决了上述问题。因此，根据本专利技术的方法，令人惊奇地从式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应获得作为主要产物的式(I)的化合物，尽管式(III)的化合物是不良的亲核试剂。由于空间位阻以及通过噻吩环在羰基上的电子离域作用，其氨基的反应性降低。式(III)的化合物在不存在活化剂的情况下与式(II)的化合物区域选择性地反应。CF3CO-基团既保护式(II)的化合物上的氨基，又由于其吸电子特性而有助于区域选择性。由(S)-天冬氨酸(IV)(一种便宜的市售前体)通过单一步骤便利地获得式(II)的化合物，该步骤可实现亲电位点的活化和氨基的保护。式(I)和(V)的化合物可以例如根据方案1制备。方案1式(III)的化合物可以通过已知方法制备，例如通过3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈在丁-2-酮、硫和碱的存在下反应，以得到式(III)的化合物。可以通过草酸盐的结晶除去次要的不希望的异构体(III')(WO2018/109053)。采用酸酐(II)酰化氨基噻吩(III)产生作为主要产物的所需的位置异构体(I)，可通过添加反溶剂(如庚烷)将其从反应混合物中沉淀。次要异构体(I')在很大程度上保留在母液中。通过这种方式，约5:1的原始反应产物比率(I/I')可以在所分离的材料中富集至～7:1。尽管活化氨基酸反应可能会导致外消旋化的问题，但回收产物(1)具有高S/R比率(99:1)。采用多种路易斯酸或布朗斯特酸的催化未能改善区域选择性，而溶剂类型的影响是显著的。在非极性溶剂中，特别是在CH2Cl2或甲苯中，可以达到最佳的I/I'比率。温度对结果的影响较小，但在0℃至室温之间获得了最佳的区域选择性和对映选择性结果。低于0℃，反应速度非常慢。保护基的性质对于区域选择性是决定性的——吸电子能力越高，则I/I'比率越好。诸如MeCO、HCO、BOC和BnOCO的取代基均导致较低的选择性。全氟酰基基团未引起任何相对于CF3CO的改善，并且与预期相反的是，未保护的氨基酸酐(HCl盐形式)未有效地进行缩合。CF3CO-基团不仅可以提供所需的反应选择性，而且还可以轻松地由(S)-天冬氨酸以优异的收率一步制备化合物(II)而无外消旋化，并且该保护基可以在随后的合成中轻松去除且也无外消旋化。酸酐(II)的其他衍生物通常分两步制备，并且其形成以及随后的脱保护可能不那么直接。直接从反应混合物中分离的富集的物质(I)可以用于下一步骤。中间体(I)的脱保护是用氨甲醇溶液或更有效地用MeOH中的NH3水在回流下实现的。在反应条件下会同时发生成环，生成作为主要产物的酸(V)。尽管如此，仍然保留少量(<10％)的开环形式(V')，其可以通过萃取而分离为一定量、和/或在酸性条件下转化为亚胺(V)(然而伴随一些外消旋化)。由残留(I')产生的脱保护的位置异构体形成要慢得多，并保留在水相中。在随后的反应条件下，中间体(V')也转化为酯(VI)。式(V)的化合物可以根据以下方案2进一步反应以得到式(IX)的化合物。其按照类似于先前针对(VI)的叔丁酯所述的方式(WO2018/109053，TetrahedronLetters2015，56，3454-3457；WO2015/131113；Nature2010，468，1067-1073)，由此内酰胺被活化、用乙酰肼酰化，并且中间体(VII)环化成三唑(VIII)。由式(VIII)表示的各个酯的水解产生酸(IX)。方案2在方案2中，R是烷基，例如Me、Et、iPr或iBu，优选iBu。在本说明书中，“室温”可以例如为约20℃。因此，本专利技术进一步涉及：一种用于制造如上定义的式(I)的化合物的方法，其包括式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应如上定义的方法，其中式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应在合适的、优选非极性溶剂中进行；如上定义的方法，其中合适的溶剂选自丙酮、三氟乙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、甲苯、三氟甲基苯和庚烷，特别是乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、甲苯、三氟甲基苯和庚烷。如上定义的方法，其中非极性溶剂是二氯甲烷或甲苯，特别是二氯甲烷；如上定义的方法，其中在约0℃和约室温之间的温度下进行反应；如上定义的方法，其中式(II)的化合物是通过式(IV)的化合物与三氟乙酸酐的反应制备的；一种用于制造式(V)的化合物的方法其包括将式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2，并同时成环，以形成式(V)的化合物；如上定义的方法，其中将式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2是通过式(I)的化合物与碱在醇性介质(即，包含醇和任选的水的介质)中的反应而进行的；如上定义的方法，其中碱是胺，例如MeNH2、Me2NH、EtNH2、Et2NH、吡咯烷、哌啶或吗啉，或金属氢氧化物或碳酸盐，例如I族金属氢氧化物或碳酸盐，例如Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr或Ba氢氧化物或碳酸盐；如上定义的方法，其中醇性介质包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇；如上定义的方法，其中将式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2是通过式(I)的化合物与氨甲醇或甲醇中的氨水反应而进行的，特别是与甲醇中的氨水反应而进行的；如上定义的方法，其中将式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基并同时成环是在约室温和约100℃之间的温度下进行的；如上定义的方法，其中将在将式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2的过程中获得的式(V')的未环化副产物从粗反应产物中分离，并与酸反应，以得到式(V)的化合物；如上定义的方法，其中与式(V')的化合物反应的酸是乙酸、甲酸或磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸，特别是乙酸；如上定义的方法，其中式(V')的化合物与酸在甲苯或乙酸异丙酯中，特别是在乙酸异丙酯中反应(如WO2018/109053中所述)；以及式(I)的化合物在制造式(IX)的化合物中的用途如上定义的方法，其中通过式(IV)的化合物与三氟乙酸酐的反应制备式(II)的化合物可以有利地通过改编已知方法来进行(ChemischeBerichte1965本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170914 EP 17191116.71.式(I)的化合物





2.一种用于制造如权利要求1中定义的式(I)的化合物的方法，其包括式(II)的化合物



与式(III)的化合物的反应





3.根据权利要求2的方法，其中所述反应在选自丙酮、三氟乙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、甲苯、三氟甲基苯或庚烷的溶剂中进行。


4.根据权利要求2或3的方法，其中所述反应在非极性溶剂中进行。


5.根据权利要求3或4的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷或甲苯，特别是二氯甲烷。


6.根据权利要求2至5中任一项的方法，其中所述反应在约0℃和约室温之间的温度下进行。


7.根据权利要求2至6中任一项的方法，其中如权利要求2中定义的式(II)的化合物是通过式(IV)的化合物



与三氟乙酸酐的反应制备的。


8.一种用于制造式(V)的化合物的方法



其包括将如权利要求1中定义的式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2，并同时成环，以形成式(V)的化合物。


9.根据权利要求8的方法，其中将如权利要求1中定义的式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2是...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·斯珀尔，R·阿格拉，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH