杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

通式(I)所示的杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为A

Heteroaryl derivatives, their preparation and application in medicine

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为A2a受体和/或A2b受体拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A2a受体和/或A2b受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
技术介绍
腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。在肿瘤研究中发现，腺苷是肿瘤与免疫相互作用中的重要分子，靶向腺苷通路可通过多重机制有效地抑制肿瘤进展和转移。低氧的肿瘤微环境为肿瘤细胞提供了一个强大的选择压力，从而增加它们的侵袭性。氧供的缺乏导致营养的缺乏，迫使肿瘤细胞和免疫细胞竞争必需的营养物质。在此过程中，肿瘤细胞可能会抑制淋巴细胞的增殖和效应功能，从而逃避免疫监视，继续生存，并可播散至其他器官。腺苷的作用由G蛋白偶联受体家族介导，目前已知至少有四种亚型的腺苷受体，分类为A1、A2a、A2b和A3。其中A1和A3受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平，通过这些受体，腺苷调节广泛的生理功能。A2a受体(A2aR)在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周、心、肝、肺、肾等组织也均有表达。A2b受体(A2bR)也广泛表达于各种组织中，但是表达量均较低，与腺苷的亲和力也远低于A2a受体，因此最开始人们对A2b受体的研究较少。近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A2a受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2a受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。此外，A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006Aug1；66(15):7758-65)证实自然杀伤细胞上的A2aR活化可以通过升高cAMP和激活PKA，从而抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。还有研究表明，激活A2a受体可以促进黑色素瘤A375细胞、成纤维瘤NIH3T3细胞及嗜铬细胞瘤PC12细胞等肿瘤细胞的增殖，其作用可能与T细胞上A2a受体的活化可以抑制T细胞活化、增殖、与肿瘤细胞的黏附及对肿瘤细胞产生细胞毒性作用相关；而A2a受体基因敲除的小鼠则可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用,显著抑制肿瘤的增殖。因此，A2a受体拮抗剂可用于肿瘤的治疗。此外，Deepak Mittal等人研究发现，A2b受体在多种肿瘤中过度表达，且与三阴性乳腺癌、多发性骨髓瘤和急性髓性白血病的不良预后相关；A2b受体的过表达促进了肿瘤细胞的增殖和迁移；A2b受体抑制剂与化疗药物或免疫检查点抑制剂联用可以显著降低小鼠三阴性乳腺癌模型中的肿瘤转移；敲除小鼠体内或人结肠癌细胞系中的A2b受体显著降低结肠癌的转移和细胞的成瘤性。这些结果均表明，抑制A2b受体可抑制肿瘤的转移，因此A2b受体也有望成为治疗肿瘤的一个理想靶点(Cancer Res.2016 Aug 1；76(15):4372-82)。A2a受体和A2b受体都有抑制免疫的作用，因此需要深入研究这两者之间的相互调节机制，比如当抑制A2a受体时，是否会增加腺苷对A2b受体的敏感性。研究A2a受体和A2b受体双抑制剂也成为一个值得探索的方向。尽管对多种腺苷受体亚型均具有显著生物学活性的化合物可具有治疗作用，但它们可导致不想要的副作用。例如腺苷A1受体在组织缺血/缺氧时，在中枢、循环、消化系统和骨骼肌中，细胞在处于缺氧和低氧的应激环境时，胞外聚集的腺苷通过激活胞膜上的A1受体启动相应的保护机制，从而增加细胞对缺氧低氧的耐受。位于免疫细胞上的A1受体在低氧环境中能促进细胞免疫应答。另外，A1受体还能降低游离脂肪酸和甘油三酯，参与调节血糖。因此，A1受体的持续阻断可能会引起机体组织中各种不良反应的发生(Chinese Pharmacological Bulletin,2008,24(5),573-576)。如有文献报道，在动物模型上，阻断A1受体将会产生焦虑、觉醒等不良反应(Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,2011,109(3),203-7)。腺苷A3受体(如Gessi S等人，Pharmacol.Ther.117(1),2008,123-140所述)在心肌缺血期间释放的腺苷在心脏中发挥强力的保护作用，A3受体的持续阻断可能增加由任何预先存在的或正在发展的缺血性心脏病引起的并发症的可能性，所述缺血性心脏病诸如心绞痛或心衰。目前，虽然已有许多化合物被开发为A2a受体的拮抗剂用于治疗很多疾病，如WO2007116106、WO2009080197、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373、WO2015031221中所述。但仍有低溶解性、光敏性、低活性、低选择性和生物利用率较低等问题存在。因此本专利技术提供一种新型结构的强抑制活性的腺苷A2a受体拮抗剂，同时具有此类结构的化合物对腺苷A2b受体也具有较好的抑制作用，对腺苷A1受体和腺苷A3受体的抑制作用弱，是一种新型结构的选择性的腺苷A2a受体和/或A2b受体拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；W选自CH和N；G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地选自N和CR4；Ra选自烷基、卤代烷基、氘代烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、-C(O)R5、-C(S)R5、芳基和杂芳基；R1选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180712 CN 2018107645157一种通式(I)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
W选自CH和N；
G
1、G
2和G
3相同或不同，且各自独立地选自N和CR
4；

R
a选自烷基、卤代烷基、氘代烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、-C(O)R
5、-C(S)R
5、芳基和杂芳基；

R
1选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氘代烷基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且

n为0、1、2或3。


根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中
环A、W、G
1、R
a、R
1、R
2、R
3和n如权利要求1中所定义。



根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II-1)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中
环A、W、R
a、R
1、R
2、R
3和n如权利要求1中所定义。



根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)或通式(IV)所示的化合物：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中环A、R
a、R
1、R
2、R
3和n如权利要求1中所定义。



根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环A选自芳基和杂芳基，优选选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；更优选选自苯基和呋喃基。


根据权利要求1～5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R
a选自环烷基、环烷基烷基、-C(S)R
5和-C(O)R
5，优选选自环烷基和-C(O)R
5；

R
5选自烷基和环烷基。



根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R
1选自氢原子、烷基和卤素；优选选自氢原子和卤素。



根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R
2选自氢原子、卤素和烷基。

【专利技术属性】
技术研发人员：陆标，张俊珍，沈晓冬，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32