长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种新型长效的棕榈酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物及含其的药物组合物。本发明专利技术的GnRH衍生物有望通过优异的生物利用度和在血液中增加的半衰期，在性激素依赖性疾病的治疗中极大地有助于减少给药频率和剂量等。特别是，该GnRH衍生物可以克服现有的GnRH缓释制剂在注射部位具有残留的感觉和疼痛的副作用的缺点。

GnRH derivatives conjugated with long-acting palmitic acid and pharmaceutical compositions containing them

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物
本公开涉及一种新型长效的棕榈酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物及含其的药物组合物。
技术介绍
一般而言，促性腺激素释放激素(GnRH)或促黄体生成素释放激素是下丘脑神经激素，并且是一种神经内分泌肽。具体而言，GnRH在下丘脑的神经血管终末细胞中合成，并作用于垂体前叶的促性腺激素细胞，以促进均为促性腺激素的促黄体生成素(LH)或促卵泡激素(FSH)的合成和释放。促黄体生成素或促卵泡激素的合成和释放受GnRH控制，在控制男性和女性性激素以及成熟生殖细胞中发挥作用。人们已知，虽然GnRH在正常浓度下具有促进促性腺激素分泌或排卵的作用，但在高浓度下却具有拮抗作用，这是矛盾的。高剂量的GnRH可用于治疗属于激素依赖性肿瘤的前列腺癌或乳腺癌，以及子宫内膜异位、子宫肌瘤、中枢性性早熟和子宫腺肌症等。众所周知，GnRH或GnRH衍生物可用于治疗各种性激素依赖性疾病(KumarP.andSharmaA,JHumReprodSci,2014；7(3):pp.170-174)。对于市售可得的含GnRH的治疗剂，存在设计成每个月或每三个月注射一次的缓释产品，其形式为含GnRH激动剂的可生物降解的多核存储微胶囊(PLGA或PLA)。特别是，Depot品牌的含GnRH衍生物的缓释产品已经上市。该商品含有作为缓释成分的PLGA[聚乳酸-羟基乙酸共聚物]微球和作为活性成分的醋酸亮丙瑞林的GnRH衍生物。由于使用了可生物降解的聚合物，必须大剂量肌内或皮下施用Lupron基于这种情况，注射部位伴有疼痛或组织损伤，并且肿块会在该部位停留数月，偶尔还会发生炎症，因为即使在一个月后，可生物降解的聚合物也没有完全被吸收。为了克服Lupron的这些缺点，尽管另外开发了包括在内的其他产品，但它们仍然存在初始药物释放、混合溶液相中的药物稳定性低等方面的不足。因此，仍然需要继续开发长时间保持GnRH高血液水平的制剂或剂型。现有GnRH缓释产品旨在将GnRH缓慢释放到血液中，其包含可在较长时间内释放活性成分的额外的缓释成分。因此，产品的总剂量增加，这会导致疼痛、注射部位残留感、药物稳定性低等问题。特别是，在接受现有产品(醋酸亮丙瑞林)的患者中，多达23～30％的患者抱怨注射部位疼痛(LeePAetal.,J.Clin,EndocrinolMetab,2014)。与此同时，美国专利号9,694,051公开了一种缀合肾上腺髓质素肽，其中烷基部分在某些肾上腺髓质素肽的N末端与赖氨酸(Lys)缀合，增加了在血液中的半衰期。尽管通过将烷基部分缀合在该肽的N-末端，显示出该肽在血液中的半衰期增加，但是就功能和序列而言，该肽与GnRH完全不同。而且，该肽与GnRH的不同之处在于，与烷基部分缀合的该肽的末端氨基残基为赖氨酸。在这种情况下，本专利技术人已努力开发长效的GnRH制剂，其中所述GnRH本身具有延长的体内半衰期和提高的生物利用度，这与现有的缓释制剂不同，后者的缺点在于为缓释而设计的额外的成分或制剂。具体地，通过将棕榈酸与GnRH衍生物缀合，并将所述缀合物转化为特定的盐形式，来制备长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，所述GnRH衍生物被设计为具有增加的GnRH体内半衰期。本专利技术发现长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物表现出优良的生物利用度和延长的体内半衰期并维持高血液水平。根据本专利技术的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物可以用于预防和治疗各种性激素依赖性疾病或用于避孕。概述考虑到现有缓释制剂的上述问题，本专利技术的目的是开发一种具有提高的GnRH生物利用度和体内半衰期的长效的GnRH制剂，其在循环血液中的半衰期为2至4分钟。因此，本专利技术的目的是提供一种便于给药和改善功效的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物。通过彻底和深入的研究以制备一种具有提高的GnRH生物利用度和体内半衰期的GnRH衍生物，其天然形式的循环半衰期为2～4分钟，本专利技术人开发了包含棕榈酸缀合的GnRH和药学上可接受的盐的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，并发现其具有改善的功效和体内半衰期，因此得出本专利技术。在本专利技术中，长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物的术语“改善的功效”是指在与天然GnRH相同的浓度下，其具有针对性激素相关疾病更高的疗效。例如，这意味着当以与天然GnRH相同的剂量施用时，所述长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物对前列腺癌或乳腺癌具有更高的细胞毒性效应。GnRH在正常浓度下具有促进促性腺激素释放或排卵的作用，而在高浓度下具有拮抗作用，这是矛盾的。因此，高浓度的GnRH抑制了由性激素加剧的疾病的进展，或者对于缓解和治疗性激素依赖性疾病是有效的。以下将详细描述本专利技术的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其包含GnRH衍生物、棕榈酸缀合的GnRH衍生物和药学上可接受的盐，以及含其的药物组合物。※长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物促性腺激素释放激素(GnRH)是在一种下丘脑神经血管终末细胞中合成的激素，其作用于垂体前叶的促性腺激素细胞，以促进均为促性腺激素的促黄体生成素(LH)或促卵泡激素(FSH)的合成和释放。不同物种的GnRH的序列可能不同。哺乳动物的天然GnRH可具有如下SEQIDNO:1所示的氨基酸序列。[哺乳动物GnRH序列]pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly(SEQIDNO:1)本专利技术的GnRH衍生物在结构上类似于GnRH，但是可能在体内以不同的方式起作用。在给药后的早期，特别是对应于GnRH激动剂的所述GnRH衍生物与GnRH受体结合，以促进促卵泡激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的体内合成和分泌到一定水平。但是，所述GnRH衍生物体内浓度的持续维持会耗尽促性腺激素并下调所述GnRH受体，从而产生相反的效果，即FSH和LH的合成和分泌受到相当大的抑制。因此，通过这种效果，所述GnRH衍生物可以用于预防或治疗性激素依赖性疾病和作为避孕药。在本专利技术的一个实施方案中，所述GnRH衍生物为GnRH激动剂，其可选自由亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、德舍瑞林、美替瑞林、戈那瑞林和其被修饰的衍生物组成的群组。在本专利技术的另一个实施方案中，所述GnRH衍生物具有与现有GnRH激动剂同源性至少为80％、85％、90％、95％或98％的序列。具体地，本专利技术的GnRH衍生物可具有与GnRH、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、德舍瑞林、美替瑞林、戈那瑞林同源性至少为80％、85％、90％、95％或98％的序列，更具体地，具有与GnRH(SEQIDNO:1)或亮丙瑞林(SEQIDNO:2)同源性至少为80％、85％、90％、95％或98％的序列。在本专利技术的一个实施方案中，所述GnRH衍生物为被修饰的亮丙瑞林，其中亮丙瑞林上的第一氨基酸的谷氨酸被一个不同的氨基酸取代，更具体地，被谷氨酰胺取代。在本专利技术的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种长效的棕榈酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物，其包含：棕榈酸缀合的GnRH衍生物和药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170927 KR 10-2017-01252911.一种长效的棕榈酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物，其包含：棕榈酸缀合的GnRH衍生物和药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述棕榈酸与所述GnRH衍生物的氨基末端缀合。


3.如权利要求1所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述GnRH衍生物为GnRH激动剂。


4.如权利要求3所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述GnRH激动剂选自由亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、德舍瑞林、美替瑞林和戈那瑞林组成的群组。


5.如权利要求1所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述GnRH衍生物包含一条选自由SEQIDNOS:2～6组成的群组的氨基酸序列。


6.如权利要求1所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自由无机酸、有机酸、铵盐、碱金属盐和碱土金属盐组成的群组。


7.如权利要求6所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈东奎，
申请(专利权)人：新型医药公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR