生物正交组合物制造技术

治疗剂或诊断剂的环辛烯缀合物具有改进的水溶解度，并且可以在与含四嗪的生物材料接触时释放该剂。环辛烯缀合物提供剂在受试者中在含四嗪的生物材料的位置处的部位选择性递送。组合物和方法在治疗包括癌症、肿瘤生长和细菌感染的多种疾病或状况中具有应用。

Biorthogonal composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物正交组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2017年4月7日提交的美国临时专利申请第62/483,163号、于2017年4月7日提交的美国临时专利申请第62/483,081号、于2017年4月7日提交的美国临时专利申请第62/483,121号、于2017年5月18日提交的美国临时专利申请第62/507,973号、于2017年6月6日提交的美国临时专利申请第62/515,948号、于2017年10月5日提交的美国临时专利申请第62/568,586号、于2017年12月22日提交的美国临时专利申请第62/609,943号、于2018年1月29日提交的美国临时专利申请第62/623,245号、于2018年1月29日提交的美国临时专利申请第62/623,329号和于2018年2月6日提交的美国临时专利申请第62/626,978号的优先权，这些临时申请中的每一个通过引用以其整体并入本文。
本公开内容提供了生物正交组合物和使用生物正交组合物用于在受试者中递送剂的方法。本文还描述了生物正交组合物的方面以及产生生物正交组合物的方法。背景通常，医师依赖于全身性药物用于治疗各种医学状况。物理药物递送系统的使用可以有助于医师优化治疗剂递送至身体的特定部位，以及有助于治疗剂在期望的时间或间隔递送。然而，在初始干预之后，医师仍然依赖于需要频繁给药并且可能具有有毒副作用的全身性药物。现有的生物材料可以用作治疗剂的贮库，所述治疗剂可以通过扩散或降解被释放至身体。然而，大多数生物材料在植入之后不能被调节或修饰，并且通常在植入之后不久呈现出初始的活性突释。这些问题可以限制生物材料应用于需要特定给药方案例如待被在不同时间点施用的剂量的医学状况，或应用于其中在植入生物材料之后数小时或数天例如在获得培养结果或病理学结果之后确定最有效的治疗剂的医学状况。生物正交缀合或点击反应是生物系统中发现的选择性且正交的功能(与功能不相互作用)，并且已经在化学领域、化学生物学领域、分子诊断领域和医学领域的多种应用中找到用途，在这些领域中它们可以被用于有助于分子、细胞、颗粒和表面的选择性操纵，以及生物分子的体外和体内标记和追踪。这些反应包括施陶丁格(Staudinger)连接、叠氮化物-环辛炔环加成以及逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alderreaction)。专利技术概述本公开内容提供了用于在受试者中递送剂的生物正交组合物。本公开内容还提供了产生组合物的方法以及其使用方法。本专利技术提供了具有改进的水溶解度的新颖的官能化的有效负载组合物。在一个方面中，本专利技术提供了式(I-A)的化合物或其盐：其中R1a选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4烷氧基；R1b选自由以下组成的组：G1、OH、-NR1c-C1-4亚烷基-G1、-NR1c-C1-4亚烷基-N(R1d)2、-N(R1c)CHR1eCO2H、-N(R1c)-C1-6亚烷基-CO2H、-N(R1f)-C2-4亚烷基-(N(C1-4亚烷基-CO2H)-C2-4亚烷基)n-N(C1-4亚烷基-CO2H)2、-N(R1c)CHR1eC(O)OC1-6烷基、-N(R1c)-C1-6亚烷基-C(O)OC1-6烷基以及-N(R1f)-C2-4亚烷基-(N(C1-4亚烷基-C(O)OC1-6烷基)-C2-4亚烷基)n-N(C1-4亚烷基-C(O)OC1-6烷基)2；R1c和R1d在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基；R1e是-C1-4亚烷基-CO2H、-C1-4亚烷基-CONH2或-C1-4亚烷基-OH；R1f是氢、C1-6烷基或C1-4亚烷基CO2H；D在每次出现时独立地是有效负载；-L1-是连接基；-L2-选自由以下组成的组：-C(O)-和C1-3亚烷基；G1是任选地被取代的杂环基；m是1、2或3；n是1、2或3；并且p是0、1或2。在另一个方面中，本专利技术提供了式(I)的化合物或其盐：其中R1a选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4烷氧基；-L2-选自由以下组成的组：-C(O)-和C1-3亚烷基；R1b选自由以下组成的组：G1、OH、-NR1c-C1-4亚烷基-G1以及-NR1c-C1-4亚烷基-N(R1d)2；G1是任选地被取代的杂环基；并且R1c和R1d在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在又一方面中，本专利技术提供了式的化合物或其盐，其中R1a选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4烷氧基；-L2-选自由以下组成的组：-C(O)-和C1-3亚烷基；R1b选自由以下组成的组：G1、OH、-NR1c-C1-4亚烷基-G1以及-NR1c-C1-4亚烷基-N(R1d)2；G1是任选地被取代的杂环基；并且R1c和R1d在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在另一个方面中，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或式(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中D是治疗剂；以及药学上可接受的载体。在另一个方面中，本专利技术提供一种诊断组合物，所述诊断组合物包含式(I)或式(I-A)的化合物或其盐，其中D是诊断剂；以及药学上可接受的载体。在另一个方面中，本专利技术提供一种治疗性载体组合物，所述治疗性载体组合物包含：下式的含四嗪的基团：其中R20选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基、CF3、CF2-R'、NO2、OR'、SR'、C(＝O)R'、C(＝S)R'、OC(＝O)R”'、SC(＝O)R”'、OC(＝S)R”'、SC(＝S)R”'、S(＝O)R'、S(＝O)2R”'、S(＝O)2NR'R”、C(＝O)O-R'、C(＝O)S-R'、C(＝S)O-R'、C(＝S)S-R'、C(＝O)NR'R”、C(＝S)NR'R”、NR'R”、NR'C(＝O)R”、NR'C(＝S)R”、NR'C(＝O)OR”、NR'C(＝S)OR”、NR'C(＝O)SR”、NR'C(＝S)SR”、OC(＝O)NR'R”、SC(＝O)NR'R”、OC(＝S)R'R”'、SC(＝S)R'R”、NR'C(＝O)NR”R”以及NR'C(＝S)NR”R”；R'和R”在每次出现时独立地选自氢、芳基和烷基；并且R”'在每次出现时独立地选自芳基和烷基；R30是卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基；烯基、炔基、烷氧基；卤代烷氧基；杂烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；Ra、R31a和R31b各自独立地是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；并且t是0、1、2、3或4；其中含四嗪的基团被连接或直接地键合至透明质酸。在另一个方面中，本专利技术提供一种治疗或预防状况或紊乱的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)或式(I-A)的化合物或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I-A)的化合物，或其盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170407 US 62/483,163;20170407 US 62/483,081;20171.一种式(I-A)的化合物，或其盐：



其中
R1a选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4烷氧基；
R1b选自由以下组成的组：G1、OH、-NR1c-C1-4亚烷基-G1、-NR1c-C1-4亚烷基-N(R1d)2、-N(R1c)CHR1eCO2H、-N(R1c)-C1-6亚烷基-CO2H、-N(R1f)-C2-4亚烷基-(N(C1-4亚烷基-CO2H)-C2-4亚烷基)n-N(C1-4亚烷基-CO2H)2、-N(R1c)CHR1eC(O)OC1-6烷基、-N(R1c)-C1-6亚烷基-C(O)OC1-6烷基以及-N(R1f)-C2-4亚烷基-(N(C1-4亚烷基-C(O)OC1-6烷基)-C2-4亚烷基)n-N(C1-4亚烷基-C(O)OC1-6烷基)2；
R1c和R1d在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基；
R1e是-C1-4亚烷基-CO2H、-C1-4亚烷基-CONH2或-C1-4亚烷基-OH；
R1f是氢、C1-6烷基或C1-4亚烷基-CO2H；
D在每次出现时独立地是有效负载；
-L1-是连接基；
-L2-选自由以下组成的组：-C(O)-和C1-3亚烷基；
G1是任选地被取代的杂环基；
m是1、2或3；
n是1、2或3；并且
p是0、1或2。


2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中
R1b选自由以下组成的组：G1、OH、-NR1c-C1-4亚烷基-G1、-NR1c-C1-4亚烷基-N(R1d)2、-N(R1c)CHR1eCO2H、-N(R1c)CH2CO2H以及-N(R1f)-CH2CH2-(N(CH2CO2H)CH2CH2)n-N(CH2CO2H)2；
R1e是-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2OH或-CH(CH3)OH；并且
R1f是氢或CH2CO2H。


3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中
R1a是C1-4烷基；
R1b选自由以下组成的组：G1、OH、-NR1c-C1-4亚烷基-G、-NR1c-C1-4亚烷基-N(R1d)2、-N(R1c)CHR1eCO2H、-N(R1c)CH2CO2H以及-N(R1f)-CH2CH2-(N(CH2CO2H)CH2CH2)n-N(CH2CO2H)2；
R1e是-C1-4亚烷基-CO2H；
R1f是氢或C1-4亚烷基-CO2H；
G1是包含第一氮和任选地一个选自氮、氧和硫的另外的杂原子的4元至8元单环杂环基，G1在所述第一氮处被附接并且任选地被独立地选自由以下组成的组的1个-4个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、氰基、OH、-OC1-4烷基以及氧代；并且
n是0、1或2。


4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中
R1a是CH3；
R1e是-CH2CO2H；
R1f是氢或CH2CO2H；并且
G1是通过环氮原子附接的哌嗪基、吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基或吡咯烷基，并且任选地被独立地选自由以下组成的组的1个-4个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、氰基、OH、-OC1-4烷基以及氧代。


5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐，其中-L2-是-C(O)-。


6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中
R1b选自由以下组成的组：OH、N(H)CH2CO2H、-N(H)CHR1eCO2H、-N(H)-CH2CH2-(N(CH2CO2H)CH2CH2)n-N(CH2CO2H)2以及-N(CH2CO2H)-CH2CH2-N(CH2CO2H)2；并且
R1e是-CH2CO2H。


7.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐



其中
R1a选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4烷氧基；
-L2-选自由以下组成的组：-C(O)-和C1-3亚烷基；
R1b选自由以下组成的组：G1、OH、-NR1c-C1-4亚烷基-G1以及-NR1c-C1-4亚烷基-N(R1d)2；
G1是任选地被取代的杂环基；并且
R1c和R1d在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。


8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其盐，其中：
-L1-是或-O-；
-L3-是键或C1-6亚烷基；
-L4-是键、-NHN:、-N(R10)-C2-6亚烷基-N(R11)-、-N(R12)-C2-3亚烷基-N(R13)C(O)-、-N(R10)-C1-6亚烷基-C(O)NHN:、-NHNHC(O)C1-6亚烷基-C(O)NHN:、-CH(NHC(O)R14)C1-4亚烷基-S-S-C1-4亚烷基-OC(O)-、-NHNHC(O)CH(NHC(O)R15)CH2C(O)-、-C1-6亚烷基-CH(Gx)OC(O)-、



R10、R11、R12、R13、R14、R15和R19各自独立地是氢或C1-4烷基；
R16是氢、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-OC1-4烷基、-C1-4亚烷基-CO2H或-C1-4亚烷基-CONH2；
R17在每次出现时独立地是氢或-CH2OC(O)-；并且
Gx是任选地被1个-5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氰基以及硝基。


9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其盐，其中m是1。


10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中：

是






R18在每次出现时独立地是氢或-CH2OC(O)NHD’；
RD是所述有效负载的氮原子上的氢或C1-4烷基；并且
D’是有效负载部分。


11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐，其中p是0。


12.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中m是2或3。


13.如权利要求12所述的化合物或其盐，其中是


14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述有效负载是治疗剂。


15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受盐，其中所述治疗剂是抗生素剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂、心血管剂、CNS剂、抗炎剂/抗关节炎剂、抗TB剂/抗麻风病剂、抗组胺剂/呼吸紊乱剂、皮质类固醇剂、免疫抑制剂或抗溃疡剂。


16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受盐，其中所述治疗剂选自以下中的至少一种：紫杉醇、多柔比星、柔红霉素、依托泊苷、伊立替康、SN-38、多西他赛、吉西他滨、鬼臼毒素、卡莫司汀、伊沙匹隆、帕妥匹隆、环孢菌素A、雷帕霉素、两性霉素、万古霉素、达托霉素、多西环素、头孢曲松、甲氧苄啶、磺胺甲噁唑、阿昔洛韦、制霉菌素、两性霉素B、氟胞嘧啶、恩曲他滨、庆大霉素、粘菌素、L-多巴、奥司他韦、头孢氨苄、5-氨基乙酰丙酸、半胱氨酸、塞来昔布以及尼莫地平。


17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其盐，其中所述有效负载是诊断剂。


18.如权利要求17所述的化合物或其盐，其中所述诊断剂是荧光素或罗丹明。


19.一种药物组合物，包含权利要求14-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。


20.一种诊断组合物，包含权利要求17或18所述的化合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟·曼纽尔·梅西亚奥内托，内森·易，马克西姆·罗伊泽恩，圣吉斯·斯里尼瓦桑，伊桑·米勒，
申请(专利权)人：坦伯公司，纽约州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US