反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途制造技术

免疫调节剂的反式环辛烯缀合物可用于向受试者的目标位置的生物正交递送。这些组合物和方法可在治疗癌症、肿瘤生长和免疫疗法中应用。用。用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途
相关申请
[0001]本申请要求2020年8月7日提交的美国临时专利申请号63/062,814的优先权，将其通过引用以其全文并入本文。


[0002]本披露提供了反式环辛烯衍生物及在癌症和/或免疫疗法的受试者中用于生物正交递送的用途。背景
[0003]增强免疫系统对抗肿瘤生长和癌症扩散的免疫疗法已得到临床验证。免疫疗法策略利用免疫细胞并且包括针对肿瘤抗原的单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、疫苗接种、过继细胞疗法(例如，CAR
‑
T细胞)和细胞因子施用。
[0004]生物正交缀合或点击反应是生物系统中发现的选择性和正交(非相互作用)功能性，并且已在化学、化学生物学、分子诊断和医学领域的各种应用中使用，在这些领域中它们可用于促进分子、细胞、颗粒和表面的选择性操纵，以及体外和体内生物分子的标记和追踪。这些反应包括施陶丁格连接(Staudinger ligation)、叠氮化物
‑
环辛炔环加成和反电子需求狄尔斯
‑
阿尔德反应(inverse
‑
electron
‑
demand Diels
‑
Alder reaction)。概述
[0005]本披露提供了一种缀合物，其包含与一个或多个生物正交部分连接的免疫调节剂有效负载、单克隆抗体有效负载或治疗性蛋白质有效负载，其中免疫调节剂有效负载选自由以下组成的组：细胞因子、趋化因子、趋化因子拮抗剂、和免疫检查点抑制剂有效负载；或其药学上可接受的盐。
[0006]在一方面，本专利技术提供了具有式(I)的缀合物或其药学上可接受的盐，其中G是生物正交部分，并且G在每次出现时独立地是L1在每次出现时独立地是接头；m是1
‑
150的整数；D1是免疫调节剂有效负载、单克隆抗体有效负载、或治疗性蛋白质有效负载；R
1A
在每次出现时独立地选自由C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C1‑4烷氧基组成的组；
q是0、1或2；q1是0或1；R
1B
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：G1、OH、
‑
NR
1c
‑
C1‑4亚烷基
‑
G1、
‑
NR
1c
‑
C1‑4亚烷基
‑
N(R
1d
)2、
‑
NR
1c
‑
C1‑6亚烷基
‑
N(C1‑4烷基)
3+
、
‑
N(R
1c
)CHR
1e
CO2H、
‑
N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
CO2H、
‑
N(R
1f
)
‑
C2‑4亚烷基
‑
(N(C1‑4亚烷基
‑
CO2H)
‑
C2‑4亚烷基)
n
‑
N(C1‑4亚烷基
‑
CO2H)2、
‑
N(R
1c
)CHR
1e
C(O)OC1‑6烷基、
‑
N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
N(R
1f
)
‑
C2‑4亚烷基
‑
(N(C1‑4亚烷基
‑
C(O)OC1‑6烷基)
‑
C2‑4亚烷基)
n
‑
N(C1‑4亚烷基
‑
C(O)OC1‑6烷基)2、
‑
N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
SO3H、
‑
N(R
1c
)
‑
(CH2CH2O)1‑3‑
CH2CH2N((CH2CH2O)1‑3‑
C1‑6亚烷基
‑
CO2H)2、和
‑
N(R
1c
)
‑
CH(CH2O
‑
(CH2CH2O)0‑2‑
C1‑6亚烷基
‑
CO2H)2；R
1c
和R
1d
在每次出现时独立地是氢或C1‑4烷基；R
1e
在每次出现时独立地是
‑
C1‑4亚烷基
‑
CO2H、
‑
C1‑4亚烷基
‑
CONH2、或
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH；R
1f
在每次出现时独立地是氢、C1‑6烷基、或C1‑4亚烷基
‑
CO2H；n在每次出现时独立地是0、1、2或3；L2，在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
和C1‑3亚烷基；以及G1，在每次出现时，独立地是任选地取代的杂环基。
[0007]在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，该药物组合物包含该缀合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。
[0008]在另一方面，本专利技术提供了一种治疗癌症或者增强或引发免疫应答的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的缀合物、或其药学上可接受的盐或组合物，以及治疗性支持体组合物，该治疗性支持体组合物包含生物相容性支持体和具有下式的含四嗪的基团其中R
20
选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基、CF3、CF2‑
R'、NO2、OR'、SR
’
、C(＝O)R'、C(＝S)R'、OC(＝O)R"'、SC(＝O)R'"、OC(＝S)R"'、SC(＝S)R"'、S(＝O)R'、S(＝O)2R"'、S(＝O)2NR'R"、C(＝O)O
‑
R'、C(＝O)S
‑
R'、C(＝S)O
‑
R'、C(＝S)S
‑
R'、C(＝O)NR'R"、C(＝S)NR'R”、NR'R"、NR'C(＝O)R"、NR'C(＝S)R”、NR'C(＝O)OR”、NR'C(＝S)OR”、NR'C(＝O)SR"、NR'C(＝S)SR"、OC(＝O)NR'R"、SC(＝O)NR'R"、OC(＝S)R'R”'、SC(＝S)R'R”、NR'C(＝O)NR"R"、以及NR'C(＝S)NR"R”；R'和R"在每次出现时独立地选自氢、芳基和烷基；R”'在每次出现时独立地选自芳基和烷基；
R
30
是卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种缀合物，其包含与一个或多个生物正交部分连接的免疫调节剂有效负载，其中所述免疫调节剂有效负载选自由以下组成的组：治疗性单克隆抗体、细胞因子、趋化因子、趋化因子拮抗剂、和免疫检查点抑制剂有效负载；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中每个生物正交部分独立地包含反式环辛烯或四嗪。3.如权利要求1或2所述的缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物具有式(I)其中G是所述生物正交部分，并且G，在每次出现时，独立地是L1在每次出现时独立地是接头；m是1
‑
150的整数；D1是所述免疫调节剂有效负载；R
1A
在每次出现时独立地选自由C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C1‑4烷氧基组成的组；q是0、1、或2；q1是0或1；R
1B
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：G1、OH、
‑
NR
1c
‑
C1‑4亚烷基
‑
G1、
‑
NR
1c
‑
C1‑4亚烷基
‑
N(R
1d
)2、
‑
NR
1c
‑
C1‑6亚烷基
‑
N(C1‑4烷基)
3+
、
‑
N(R
1c
)CHR
1e
CO2H、
‑
N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
CO2H、
‑
N(R
1f
)
‑
C2‑4亚烷基
‑
(N(C1‑4亚烷基
‑
CO2H)
‑
C2‑4亚烷基)
n
‑
N(C1‑4亚烷基
‑
CO2H)2、
‑
N(R
1c
)CHR
1e
C(O)OC1‑6烷基、
‑
N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
N(R
1f
)
‑
C2‑4亚烷基
‑
(N(C1‑4亚烷基
‑
C(O)OC1‑6烷基)
‑
C2‑4亚烷基)
n
‑
N(C1‑4亚烷基
‑
C(O)OC1‑6烷基)2、
‑
N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
SO3H、
‑
N(R
1c
)
‑
(CH2CH2O)1‑3‑
CH2CH2N((CH2CH2O)1‑3‑
C1‑6亚烷基
‑
CO2H)2、和
‑
N(R
1c
)
‑
CH(CH2O
‑
(CH2CH2O)0‑2‑
C1‑6亚烷基
‑
CO2H)2；R
1c
和R
1d
在每次出现时独立地是氢或C1‑4烷基；R
1e
在每次出现时独立地是
‑
C1‑4亚烷基
‑
CO2H、
‑
C1‑4亚烷基
‑
CONH2、或
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH；R
1f
在每次出现时独立地是氢、C1‑6烷基、或C1‑4亚烷基
‑
CO2H；n在每次出现时独立地是0、1、2或3；L2，在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
和C1‑3亚烷基；并且G1，在每次出现时，独立地是任选地取代的杂环基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述免疫调节剂有效负载是所述免疫检查点抑制剂有效负载。5.如权利要求4所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述免疫检查点抑制剂有效负载是免疫检查点抑制剂抗体有效负载。
6.如权利要求5所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述免疫检查点抑制剂抗体有效负载是PD
‑
1抑制剂有效负载。7.如权利要求6所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述PD
‑
1抑制剂有效负载是纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、信迪利单抗、或AMP
‑
224有效负载。8.如权利要求5所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述免疫检查点抑制剂抗体有效负载是PD
‑
L1抑制剂有效负载。9.如权利要求8所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述PD
‑
L1抑制剂有效负载是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐单抗、或BMS
‑
936559有效负载。10.如权利要求5所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述免疫检查点抑制剂抗体有效负载是CTLA4抑制剂有效负载。11.如权利要求10所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述CTLA4抑制剂有效负载是伊匹单抗或曲美木单抗有效负载。12.如权利要求4所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述免疫检查点抑制剂有效负载是吲哚胺2,3
‑
双加氧酶(IDO)抑制剂有效负载。13.如权利要求12所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述IDO抑制剂有效负载是印朵目德或依多司他有效负载。14.如权利要求1
‑
3中任一项所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述免疫调节剂有效负载是所述细胞因子有效负载。15.如权利要求14所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述细胞因子有效负载是干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、促红细胞生成素、MIP3a、ICAM、巨噬细胞集落刺激因子、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)或粒细胞
‑
巨噬细胞集落刺激因子有效负载。16.如权利要求1
‑
3中任一项所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述免疫调节剂有效负载是所述趋化因子有效负载。17.如权利要求16所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述趋化因子有效负载是CCL27、CCL28、CCL2、CCL3、CCL5、CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL6、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、或CXCL14有效负载。18.如权利要求1
‑
3中任一项所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述免疫调节剂有效负载是所述趋化因子拮抗剂有效负载。19.如权利要求18所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述趋化因子拮抗剂有效负载是普乐沙福有效负载。20.如权利要求1
‑
18中任一项所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述免疫调节剂有效负载包含多肽。21.如权利要求20所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述多肽包含一个或多个赖氨酸残余物。22.如权利要求21所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中所述生物正交部分在每次出现时与所述一个或多个赖氨酸残余物中的一个连接。23.如权利要求3
‑
22中任一项所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中m是1
‑
20。24.如权利要求3
‑
23中任一项所述的缀合物，或其药学上可接受的盐，其中
L1是
‑
OC(O)L4‑
或
‑
OC1‑6亚烷基C(O)L4‑
；L4是键、
‑
N(R
12
)
‑
C2‑3亚烷基
‑
N(R
13
)C(O)
‑
、
‑
CH(NHC(O)R
14
)C1‑4亚烷基
‑
S
‑
S
‑
C1‑4亚烷基
‑
OC(O)
‑
、
‑
NHNHC(O)CH(NHC(O)R
15
)CH2C(O)
‑
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
CH(G
x
)OC(O)
‑
、、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
和R
19
各自独立地是氢或C1‑4烷基；R
16
是氢、C1‑4烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH、
‑
C1‑4亚烷基
‑
OC1‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟，
申请(专利权)人：坦伯公司，
类型：发明
国别省市：