【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫刺激融合分子及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2017年7月3日提交的美国临时申请号62/528,411、2017年12月13日提交的美国临时申请号62/598,433、2018年1月22日提交的美国临时申请号62/620,418、2018年1月22日提交的美国临时申请号62/620,107和2018年4月13日提交的美国临时申请号62/657,455，全部内容在此通过引用纳入本文。序列表通过EFS-Web在2018年7月3日创建的名为“174285_010800_sequence.txt”的具有231,504字节大小的ASCII文本文件通过引用其全部内容纳入本文。
本公开总体上涉及经工程改造以包含免疫刺激部分和免疫细胞靶向部分的免疫刺激融合分子。还提供了其制造和使用的方法。背景细胞因子参与免疫系统的调节。当用于癌症治疗时，细胞因子可以充当具有抗肿瘤作用的免疫调节剂，并且可以增加针对某些类型肿瘤的免疫应答。然而，快速的血液清除和缺乏肿瘤特异性需要全身性给予大剂量的细胞因子，以便在肿瘤部位和其...
【技术保护点】
1.一种免疫刺激融合分子，其包含：/n(a)免疫刺激细胞因子分子；和/n(b)免疫细胞靶向部分，其包含对靶免疫细胞表面上的抗原具有亲和力的抗体的抗原结合片段，/n其中所述免疫刺激细胞因子分子与所述抗原结合片段可操作地连接。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170703 US 62/528,411;20171213 US 62/598,433;20181.一种免疫刺激融合分子，其包含：
(a)免疫刺激细胞因子分子；和
(b)免疫细胞靶向部分，其包含对靶免疫细胞表面上的抗原具有亲和力的抗体的抗原结合片段，
其中所述免疫刺激细胞因子分子与所述抗原结合片段可操作地连接。
2.如权利要求1所述的免疫刺激融合分子，其中所述免疫细胞靶向部分靶向选自效应T细胞，CD4+T细胞，CD8+T细胞和CTL的T细胞。
3.如权利要求2所述的免疫刺激融合分子，其中所述抗原是在所述T细胞表面表达的CD45受体。
4.如权利要求1所述的免疫刺激融合分子，其中所述免疫细胞靶向部分包含抗CD45抗体BC8、4B2、GAP8.3或9.4的Fab片段，F(ab′)2，Fv，单链Fv或前述任一项的人源化形式。
5.如权利要求1所述的免疫刺激融合分子，其中所述免疫刺激细胞因子分子包含IL-12，单链IL-12，IL-12的亚基或任何前述形式的变体。
6.如权利要求1所述的免疫刺激融合分子，还包含单链Fv，所述单链Fv对所述靶免疫细胞表面上的抗原有亲和力。
7.如权利要求6所述的免疫刺激融合分子，其中所述单链Fv与所述抗原结合片段对相同的抗原有亲和力。
8.如权利要求6所述的免疫刺激融合分子，其中所述单链Fv对与所述抗原结合片段不同的抗原有亲和力。
9.如权利要求1所述的免疫刺激融合分子，其中所述抗原结合片段是Fab片段。
10.如权利要求9所述的免疫刺激融合分子，其中所述Fab片段包含轻链和重链片段，并且其中所述免疫刺激细胞因子分子在所述轻链的C-末端、所述轻链的N-末端、所述重链片段的C-末端或所述重链片段的N-末端可操作地连接至所述Fab片段。
11.如权利要求1所述的免疫刺激融合分子，其中所述免疫刺激细胞因子分子通过接头可操作地连接至所述抗原结合片段。
12.如权利要求1所述的免疫刺激融合分子，其中所述接头选自：可裂解的接头，不可裂解的接头，肽接头，柔性接头，刚性接头，螺旋接头，和非螺旋接头。
13.如权利要求1所述的免疫刺激融合分子，其中所述抗原结合片段对CD45受体有亲和力并且包含：
(a)轻链可变氨基酸序列，其对应于SEQIDNO：82所示氨基酸序列的抗体部分中的可变结构域，或与SEQIDNO：82的可变结构域有至少85％，90％，95％或更高相同性的氨基酸序列；和/或
(b)重链可变氨基酸序列，其对应于SEQIDNO：79所示氨基酸序列的可变结构域，或与SEQIDNO：79的可变结构域有至少85％，90％，95％或更高相同性的氨基酸序列。
14.如权利要求1所述的免疫刺激融合分子，其中所述细胞因子分子包含IL-12分子，所述IL-12分子具有对应于SEQIDNO：50所示氨基酸序列的氨基酸序列，或与SEQIDNO：50的细胞因子部分有至少85％，90％，95％或更高相同性的氨基酸序列。
15.如权利要求14所述的免疫刺激融合分子，其中所述细胞因子分子包含单链IL-12分子，其具有通过接头与IL-12B亚基连接的IL-12A亚基，所述接头具有对应于SEQIDNO：70所示的氨基酸序列的氨基酸序列，或与SEQIDNO：70的细胞因子部分有至少85％，90％，95％或更高相同性的氨基酸序列。
16.如权利要求15所述的免疫刺激融合分子，其中所述接头包含肽接头，该肽接头具有对应于SEQIDNO：36中的氨基酸序列的氨基酸序列，或与SEQIDNO：36的细胞因子部分有至少85％，90％，95％或更高相同性的氨基酸序列。
17.如权利要求6所述的免疫刺激融合分子，其中所述单链Fv具有对应于SEQIDNO：80的Fv部分的氨基酸序列，或与SEQIDNO：80的Fv部分有至少85％，90％，95％或更高相同性的氨基酸序列。
18.一种免疫刺激融合分子，其包含：
(a)免疫刺激细胞因子分子；和
(b)免疫细胞靶向部分，其包含具有抗原结合位点的抗体，所述抗原结合位点对在靶免疫细胞表面上的抗原有特异性，其中所述抗体包含具有C末端和N末端的轻链，和具有C末端和N末端的重链，其中所述轻链通过二硫键与所述重链连接，
其中所述免疫刺激细胞因子分子在所述轻链的C末端，所述轻链的N末端或所述重链部分的N末端与所述抗体可操作地连接。
19.如权利要求18所述的免疫刺激融合分子，其中所述免疫细胞靶向部分靶向选自效应T细胞，CD4+T细胞，CD8+T细胞和CTL的T细胞。
20.如权利要求19所述的免疫刺激融合分子，其中所述抗原是在所述T细胞表面表达的CD45受体。
21.如权利要求18所述的免疫刺激融合分子，其中所述免疫刺激细胞因子分子包含IL-12，单链IL-12，IL-12的亚基或任何前述形式的变体。
22.如权利要求18所述的免疫刺激融合分子，其中所述免疫刺激细胞因子分子通过接头可操作地连接至所述抗体。
23.如权利要求22所述的免疫刺激融合分子，其中所述接头选自：可裂解的接头，不可裂解的接头，肽接头，柔性接头，刚性接头，螺旋接头，和非螺旋接头。
24.如权利要求23所述的免疫刺激融合分子，其中所述接头是包含Gly和Ser的肽接头。
25.如权利要求24所述的免疫刺激融合分子，其中所述肽接头是(GGGS)N(SEQIDNO：124)或(GGGGS)N(SEQIDNO：125)接头，其中N表示基序的重复数，并且是选自1-10的整数。
26.一种免疫刺激融合分子，包含：
(a)IL-12分子；...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·L·安德烈森，DK·常，D·S·琼斯，J·莱昂斯，J·D·那多兹，U·B·尼尔森，
申请(专利权)人：转矩医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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